Kvantifikácia počtu pacientov s relaps/refraktérnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek v SR.

Martina Ondrušová, Monika Maronová, Martin Suchanský

Pharm-In, spol. s r. o., Bratislava

 Úvod: Malígne lymfómy tvoria heterogénnu skupinu nádorových ochorení lymfocytov, ktoré vznikajú nádorovou klonálnou transformáciou buniek lymfocytového radu v rôznom štádiu ich vývoja. Rozdeľujú sa na Hodgkinove lymfómy s výskytom približne 25 % a nefolikulové lymfómy s majoritným zastúpením približne 85 %.¹ Nefolikulové lymfómy (skratka NHL, z pôvodnej terminologickej klasifikácie MKCH 10 „Non-Hodgkinov lymfóm“), predstavujú heterogénny súbor viac ako 40 ochorení, z ktorých celosvetovo najrozšírenejším podtypom je difúzny veľkobunkový lymfóm z B-buniek (DLBCL, diffuse large B cell lymphoma s MKCH kódom C83.3). DLBCL patrí k agresívnym malignitám, s primárnym výskytom v akomkoľvek tkanive, resp. orgáne. Prevalencia DLBCL je vyššia u starších ľudí s mediánom veku pri stanovení diagnózy v 65 rokov a z hľadiska pohlavia sa vyšší výskyt zaznamenáva v populácii mužov.^2,3 Prežívanie pri DLBCL sa za posledné desaťročia zlepšilo, napr. 3-ročné relatívne prežívanie v Európe sa zvýšilo zo 42,0 % v období rokov 1997 až 1999 na 55,4 % v rokoch 2006 až 2008.⁴ Viac ako 50 % DLBCL pacientov sa lieči štandardným R-CHOP režimom, tzn. rituximab v kombinácii s cyklofosfamidom doxorubicínom vinkristínom a prednizolónom, avšak u 30 až 40 % DLBCL pacientov ide o tzv. relaps/refraktérnu (R/R) formu ochorenia, kedy je ochorenie buď refraktérne k iniciačnej liečbe, alebo dochádza ku skorému relapsu po štandardnej terapii.^5,6 R/R DLBCL je hlavnou príčinou morbidity a mortality, a to v dôsledku obmedzených terapeutických možností.

Celosvetový výskyt ochorenia: V celosvetových odhadoch IARC WHO sa ochorenie NHL hodnotí v rámci definovaného súboru diagnóz označovaného „Non-Hodgkinov lymfóm“, so zahrnutím MKCH-kódov: C82-86 a C96 (t. j. „Folikulový lymfóm“, „Nefolikulový lymfóm“, „Lymfóm zo zrelých T/NK-buniek“, „Iný a bližšie neurčený typ non-Hodgkinovho lymfómu“, „Iný lymfóm z T/NK-buniek, bližšie určený“, „Iný a bližšie neurčený zhubný nádor lymfatického, krvotvorného a príbuzného tkaniva“).⁷ V roku 2018 predstavoval počet novodiagnostikovaných zhubných nádorov takto definovanej skupiny ochorení súhrnne 509 590 (štandardizovaná incidencia priamou metódou na svetovú populáciu, ASR-W 5,7/100 000 osôb), pričom ASR-W incidencia dosahuje najvyššie hodnoty v ekonomicky najrozvinutejších krajinách, a to v regiónoch Austrália/Nový Zéland (13,3/100 000), severná Amerika (12,5/100 000) a severná Európa (11,5/100 000) a najnižšie v oblastiach v juho-centrálnej Ázie (2,4/100 000). V roku 2018 zomrelo globálne na túto skupinu ochorení 248 724 mužov a žien spolu (ASR-W 2,6/100 000), pričom ASR-W mortalita nevykazuje takú vysokú variabilitu ako incidencia, najvyššie hodnoty ASR-W mortality sa zaznamenali v severnej Afrike (5,1/100 000) a najnižšie dosiahla v regióne juho-centrálnej Ázie (1,7/100 000).⁸ DLBCL ako najčastejšie sa vyskytujúci histologický typ NHL predstavuje celosvetovo asi 30 – 40 % všetkých NHL.⁶ Vekovo štandardizovaná incidencia DLBCL sa v krajinách západnej Európy a USA pohybuje od 4 do 7 prípadov na 100 000 osôb za rok. ⁹

Deskriptívna epidemiológia v SR: NHL patrí medzi najčastejšie malignity lymfatického systému na Slovensku. V poslednom štatisticky spracovanom roku 2011 sa v SR registrovalo 438 prípadov NHL u oboch pohlaví spolu, čo predstavuje ASR-W incidenciu 5,3/100 000 obyvateľov. Podľa výsledkov joinpoint regresnej analýzy sa u oboch pohlaví spolu pozoroval prudký signifikantný nárast incidencie NHL v období rokov 1992-1995 o priemernú medziročnú hodnotu APC 22,2 % (p<0,05), čo odkazuje skôr na systémové zmeny v kódovacích režimoch ochorenia. Štatisticky významný nárast hodnôt incidencie pokračoval aj po roku 1995 až do konca sledovaného obdobia (rok 2011), avšak v podstatne miernejšom tempe, v priemere o 3,48 % ročne (p<0,05). V prípade zachovania tohto trendu by odhad počtu novodiagnostikovaných NHL v roku 2020 predstavoval 469 prípadov pre obe pohlavia a všetky MKCH subkódy spolu. Mortalita na NHL v roku 2019 v SR predstavovala 159 prípadov (ASR-W 1,4/100 000). Vývoj štandardizovanej mortality vykazuje podľa výsledkov joinpoint regresie nesignifikantný stúpajúci trend o priemernú medziročnú hodnotu 0,6 % (p<0,05). Predpokladaný počet úmrtí na NHL v roku 2020 v SR je 155 prípadov (ASR-W 1,3/100 000).¹⁰

Cieľ: Na Slovensku nie sú dostupné oficiálne údaje o rozdelení pacientov s NHL podľa jednotlivých morfologických subtypov ochorenia, aktuálnych zdravotných stavov a liečby, a to z dôvodu neexistencie národnej registrácie uvedených údajov. Publikované nie sú epidemiologické ani medicínske informácie špecificky viazané len k jednému podtypu NHL, k diagnóze DLBCL (C83.3). Prípady ochorení DLBCL (C83.3) sa vykazujú len v rámci celkovej skupiny všetkých ochorení NHL (C83). Z tohto dôvodu sa zrealizoval doplňujúci prierezový kvalitatívny prieskum s piatimi odborníkmi s predpokladanými najväčšími skúsenosťami v manažmente pacientov s DLBCL, pôsobiacimi na piatich hemato-onkologických centrách v SR. Cieľom prieskumu bolo doplniť informácie o celkovom počte prevalentných pacientov s DLBCL na vybraných pracoviskách v SR ku koncu roka 2020, analyzovať vybrané charakteristiky deskriptívnej epidemiológie pri tomto ochorení vrátane proporcie uvedeného morfologického subtypu zo všetkých NHL a s možnosťou korelácie početností s národnými údajmi získať odhad veľkosti celkovej populácie pacientov s relaps/refraktérnou formou DLBCL vhodných na liečbu liečivom polatuzumab vedotin.

Materiál a metodika: Podklady pre výpočty deskriptívnej epidemiológie nefolikulových lymfómov sa získali z národných databáz a výstupov Národného onkologického registra (NOR) SR (sumárne z národného epidemiologického portálu zhubných nádorov, ktorý analyzoval dáta v roku 1968-2003 a bol dostupný do roku 2009 a ďalej z ročeniek NOR SR), zo Štatistického úradu SR, z údajov zdravotných poisťovní v SR zverejnených na portáli MZ SR a z celosvetových databázových výstupov IARC WHO o incidencii, mortalite, prevalencii a prežívaní pacientov. Na analýzu vývoja trendu incidencie a mortality v čase sa použil log-lineárny model joinpoint regresnej analýzy s využitím softvéru Joinpoint Regression Program.

Prierezový kvalitatívny prieskum sa realizoval formou kvalifikovaného odhadu odborníkov, členov pracovnej skupiny, tzv. Delphi panel. Do analýzy sa zahrnuli všetci dospelí pacienti s DLBCL, ktorí boli na pracoviskách členov Delphi panelu dispenzarizovaní do času vypĺňania dotazníka, t. j. ku koncu mája 2020. Hematoonkológ v spolupráci s konzultantom spoločnosti Pharm-In vyplnil neštandardizovaný dotazník, pričom kvôli konzistentnosti údajov prebehlo dotazovanie respondentov (v súlade s odporúčanou metodikou pre realizáciu Delphi panelu) v dvoch etapách. V prvej etape sa dotazník validoval, pilotne vyplnil a spracoval, pričom sa odstránili nedostatky. Účastníkom prieskumu sa následne ponúkla definitívna verzia dotazníka. Po vyzbieraní všetkých dotazníkov a spracovaní údajov sa výsledné hodnoty konfrontovali a validovali individuálne s jednotlivými členmi Delphi panelu a s validátorom prieskumu. Zber, validácia a kompletizácia údajov prebiehala v mesiacoch máj až jún 2020, následne sa výsledky prepísali do elektronickej podoby, štatisticky sa spracovali, analyzovali a pripravili sa do formy prezentácie.

Dáta o úhradách zdravotných poisťovní za produkty ambulantnej zdravotnej a ústavnej zdravotnej starostlivosti sa prevzali z dvoch databáz Inštitútu zdravotnej politiky (IZP): „Individualizované dáta o úhradách zdravotných poisťovní za ústavnú zdravotnú starostlivosť a lieky“ a „Individualizované dáta o úhradách zdravotných poisťovní za lieky“, publikovaných na portáli MZ SR. Na zjednodušený výpočet odhadovanej bodovej prevalencie sa použili počty zaznamenaných pacientov pri jednotlivých typoch zdravotnej starostlivosti, pričom však údaj nezohľadňoval potenciálne úmrtia v príslušnej skupine a sledovanom roku a tým je nadhodnotený. Za účelom odhadu očakávanej početnosti prevalentných pacientov s NHL v aktuálnom roku 2020 sa na predošlé obdobie aplikoval koeficient rastu, vypočítaný z verejne dostupných údajov za roky 2017 – 2018.

Výsledky: Pre čo najpresnejší odhad počtu prevalentných pacientov s NHL sa použil údaj o bodovej prevalencii vychádzajúci z počtu zaznamenaných poistencov zdravotných poisťovní SR, ktorým boli vydané lieky v súvislosti s ochorením NHL (C83) za posledné dostupné roky 2017 a 2018. Predpokladaný počet všetkých žijúcich pacientov s NHL v SR ku koncu roka 2020 predstavoval 1 798 chorých.¹⁰ Táto hodnota je porovnateľná s odhadom 5-ročnej intervalovej prevalencie NHL pacientov za obdobie rokov 2016 – 2020, ktorý tvorí 1 659 pacientov, pričom výpočet vychádza z počtov novodiagnostikovaných pacientov s NHL, ako aj z počtov úmrtí v sledovanom intervale. Pre odhad počtu pacientov s difúznym NHL (DLBCL) v ďalšom kroku sa v súlade s výsledkami kvalitatívneho doplnkového prieskumu a validácií početností z odborných publikácií ^6,11,12 aplikoval podiel 32 % pacientov s DLBCL zo všetkých chorých s NHL. Výsledný odhad počtu pacientov s DLBCL v roku 2020 tak predstavoval 575 chorých, pričom sa v ďalšej analýze uplatnil konzervatívny predpoklad, že všetci títo pacienti dostanú liečbu prvej línie (1L). Následne sa vzali do úvahy výsledky kvalitatívneho prieskumu medzi hematoonkológmi v SR korelujúce s publikovanými údajmi, podľa ktorého proporcia pacientov, u ktorých ochorenie po 1L terapii prejde do R/R stavu tvorí 33,23 %, čo zodpovedá predpokladanému počtu 191 pacientov s R/R DLBCL v roku 2020.¹³ Podiel pacientov, ktorí po 1L liečbe zomrú tvorí 4,10 % (n₂₀₂₀ = 24).⁵ Podľa odborných odhadov účastníkov prieskumu dostalo 92,45 %, t. j. v odhade pre rok 2020 n = 177 prežívajúcich pacientov po 1L aj liečbu druhej línie (2L).¹³ Z tohto počtu 55,02 %, t. j. n = 97 pacientov, sú nekandidátmi na transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek, tzn. podľa platnej indikácie v súlade s SPC sa jedná o pacientov s R/R DLBCL  vhodných na liečbu liečivom polatuzumab vedotin.¹³ Tabuľka 1 sumarizuje postup predkladanej kvantifikácie.

Záver: V realizovanom prierezovom prieskume sa zisťovali vybrané parametre deskriptívnej epidemiológie relaps/refraktérneho difúzneho veľkobunkového lymfómu z B-buniek s cieľom kvantifikácie celkovej populácie dospelých pacientov s týmto ochorením na Slovensku. Získané údaje sa môžu použiť ako relevantný zdroj pre odhad veľkosti celkovej populácie pacientov vhodných na liečbu liečivom polatuzumab vedotin.

 Tabuľka 1 Kvantifikácia počtu pacientov s relaps/refraktérnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B‑buniek v SR.

Referencie:

1. Schottenfeld and Fraumeni: Cancer Epidemiology and Prevention. (Oxford University Press, 2018).
2. Li, S., Young, K. H. & Medeiros, L. J. Diffuse large B-cell lymphoma. Pathology 50, 74–87 (2018).
3. Crump, M. et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood 130, 1800–1808 (2017).
4. Sant, M. et al. Survival for haematological malignancies in Europe between 1997 and 2008 by region and age: results of EUROCARE-5, a population-based study. Lancet Oncol. 15, 931–942 (2014).
5. Friedberg, J. W. Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 498–505 (2011).
6. Camicia, R., Winkler, H. C. & Hassa, P. O. Novel drug targets for personalized precision medicine in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a comprehensive review. Mol. Cancer 14, 207 (2015).
7. Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 0, (2018).
8. Ferlay, J. et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. https://gco.iarc.fr/today, accessed [31 Január 2019] (2018).
9. Chihara, D. et al. New insights into the epidemiology of non-Hodgkin lymphoma and implications for therapy. Expert Rev Anticancer Ther 15, 531–544 (2015).
10. Ondrušová, M., Maronová, M. & Suchanský, M. Vybrané deskriptívne epidemiologické charakteristiky nefolikulového lymfómu v SR. (Pharm-In, 2020). Vydané ako elektronická publikácia č. 06042020318 www.pharmin.sk, 2020.
11. Perry, A. M. et al. Non-Hodgkin lymphoma in the developing world: review of 4539 cases from the International Non-Hodgkin Lymphoma Classification Project. Haematologica 101, 1244–1250 (2016).
12. Al‐Hamadani, M. et al. Non-Hodgkin lymphoma subtype distribution, geodemographic patterns, and survival in the US: A longitudinal analysis of the National Cancer Data Base from 1998 to 2011. American Journal of Hematology 90, 790–795 (2015).
13. Ondrušová, M., Maronová, M. & Suchanský, M. Vybrané deskriptívne charakteristiky, manažment liečby a nákladovosť R/R difúzneho veľkobunkového lymfómu z B-buniek u dospelých pacientov na Slovensku. www.pharmin.sk (2020). Dostupné na: www.pharmin.sk

Posledná aktualizácia: 21.09.2020