Kvantifikácia počtu pacientov s metastatickým nemalobunkovým EGFR a ALK negatívnym karcinómom pľúc s PD-L1 expresiou ≥ 50 % v SR

Martina Ondrušová1

1Pharm-In, spol. s r. o., Bratislava

Úvod: Zhubný nádor (ZN) priedušiek a pľúc  (diagnóza C34 podľa MKCH-10) je najčastejším nádorovým ochorením na celom svete. Celosvetová prevalencia ochorenia za rok 2016 predstavuje 2,8 milióna populácie. Karcinóm pľúc zostáva najčastejšie diagnostikovaným ZN zo všetkých nádorových ochorení u mužov z globálneho hľadiska. Z hľadiska úmrtnosti je v Európe ZN priedušiek a pľúc v dôsledku nízkeho prežívania postihnutých pacientov najdôležitejšou príčinou úmrtia zo všetkých ZN u mužov. Ako hlavná príčina úmrtí na nádorové ochorenia u mužov participuje v 87 krajinách a u žien v 26 krajinách. Fajčenie ako hlavný rizikový faktor ZN priedušiek a pľúc sa spolupodieľa na asi 80 % prípadov týchto ZN u mužov a 50 % prípadov u žien. Medzi ďalšie rizikové faktory patrí sekundárne fajčenie, expozícia radónu, azbestu a iným chemickým látkam najmä na pracovisku. Napriek tomu, že v Európskom regióne WHO sa zaznamenáva  pokles prevalencie užívania tabaku v posledných desaťročiach, incidencia ochorenia je ešte stále v mnohých krajinách vysoká.

Celosvetový výskyt ochorenia: V celosvetových odhadoch IARC WHO pre r. 2018 predstavoval odhad  novodiagnostikovaných zhubných nádorov pľúc 1 368 524 prípadov u mužov (štandardizovaná incidencia priamou metódou na svetovú populáciu, ASR-W 31,5/100 000) a 725 352 u žien (ASR-W incidencia 14,6/100 000). Zároveň celosvetový odhad počtu zomretých s karcinómom pľúc predstavoval 1 184 947 mužov (ASR-W mortalita 27,1/100 000) a 576 060 žien (ASR-W mortalita 11,2/100 000). Karcinóm pľúc tak predstavuje svojim výskytom 11,6 % z odhadu všetkých zhubných nádorov na svete v r. 2018 (u oboch pohlaví spolu), pričom na úmrtnosti sa podieľa až 18,4 %-tami.

Materiál a metodika, deskriptívna epidemiológia v SR: Údaje o incidencii boli k dispozícii do r. 2011 (vrátane) a o mortalite do r. 2017 (vrátane). Na analýzu vývoja časového trendu incidencie a mortality sa použil log-lineárny model joinpoint regresnej analýzy s využitím softvéru Joinpoint Regression Program. Na hladine významnosti 0,05 pre permutačný test založený na metóde Monte Carlo, za predpokladu homoskedasticity a nekorelácie náhodných chýb, bol pomocou metódy grid search stanovený 𝑘 počet zlomov v príslušnom trende dát za podmienky 𝑘∈〈0;5〉. Výstupom uvedeného softvéru je aj odhad medziročnej percentuálnej zmeny (APC), ako aj priemernej medziročnej percentuálnej zmeny (AAPC) za celé obdobie sledovania. Predikcie boli vykonané v niekoľkých variantoch, označované troma zhrňujúcimi pojmami: deterministické modely, stochastické modely a modely založené na exponenciálnom vyrovnávaní.

Štatistická nevýznamnosť stúpajúceho trendu incidencie u mužov počas celého sledovaného obdobia je vysvetlená analýzou jednotlivých bodov zlomu v časovom trende, kde sa zistilo, že od roku 1971 do roku 1976 a od roku 1978 do roku 1987 incidencia štatisticky významne stúpala (APC 6,98 %, resp. 3,03 %), no od roku 1987 do roku 1994 a od roku 2003 do roku 2011 incidencia signifikantne klesala (APC – 2,33 %, resp. – 1,04 %) (p<0,05). U žien v SR stúpala ASR-W incidencia ZN priedušiek a pľúc počas celého sledovaného obdobia (1968–2011) v priemere o 1,66 % ročne (p<0,05) (AAPC), pričom najvyššie priemerné ročné zmeny boli evidované v rokoch 1980 – 1984 (APC 6,25 %) a v rokoch 2001-2011 (APC 5,47 %) (p<0,05). Mierny pokles incidencie u žien bol zaznamenaný v období rokov 1968 – 1974, no nesignifikantne (APC -0,78 %). Na základe výsledkov vývoja časových trendov ASR-W incidencie ZN priedušiek a pľúc na Slovensku v r. 1968–2011, a podľa následných predikcií pre obdobie r. 2012–2019, sa predpokladá 2 914 novodiagnostikovaných prípadov ochorenia v SR v r. 2019 (u oboch pohlaví spolu), čo predstavuje hrubú incidenciu 53,18/100 000 a štandardizovanú ASR-W incidenciu 27,92/100 000 obyvateľov. U mužov je očakávaná hrubá miera incidencie 78,12/ 100 000 a ASR-W incidencia 45,37/ 100 000 a u žien 29,50/ 100 000, resp. 14,20/ 100 000 (ASR-W) v roku 2019.

ASR-W mortalita v dôsledku ZN priedušiek a pľúc u mužov v SR stúpala v rokoch 1968–2017 štatisticky nesignifikantne (medziročne o AAPC rovné 0,14 %). V období rokov 1968–1989 sa zaznamenával štatisticky významný nárast ASR-W mortality (p<0,05), s najvyššou medziročnou zmenou v období rokov 1971 – 1981 o APC 4,10 %. V období rokov 1989 – 2017 bol evidovaný klesajúci trend v mortalite ZN priedušiek a pľúc u mužov s najvyššou priemernou medziročnou zmenou v rokoch 2003 – 2017 (APC -2,73 %) (p<0,05) ASR-W mortalita v dôsledku ZN priedušiek a pľúc u žien v SR mala v sledovanom období rokov 1968–2017 štatisticky signifikantný rastúci trend o 1,44 % ročne (p<0,05) (AAPC). Na základe výsledkov vývoja časových trendov ASR-W mortality (v r. 1968–2017) sa v SR v r. 2019 predpokladá 2 272 prípadov úmrtí v dôsledku ZN priedušiek a pľúc u oboch pohlaví spolu, čo predstavuje hrubú mortalitu 41,47/100 000 a ASR-W mortalitu 21,00/100 000 obyvateľov. U mužov je očakávaná hrubá miera mortality 60,19/ 100 000 a ASR-W mortalita 34,34/ 100 000 a u žien 23,70/ 100 000, resp. 10,79/ 100 000 (ASR-W) v roku 2019.

Pri pacientoch, ktorí prežívajú 5 a viac rokov od stanovenia diagnózy je parciálna (intervalová) prevalencia (hodnotená napr. za 5 rokov) podhodnotená. Z tohto dôvodu sa pristúpilo k odhadom absolútnej, teda tzv. celkovej (alebo bodovej) prevalencii. Na jej výpočet sa vytvoril model založený na Weibullovom rozdelení, ktoré aproximuje prežívanie pacientov so ZN priedušiek a pľúc. Odhadovaná bodová (celková) prevalencia pacientov so ZN priedušiek a pľúc ku koncu r. 2019 predstavuje 4 931 chorých a v porovnaní s rokom 2012 narástla približne o 11,17 %. Proporcia klinických štádií novodiagnostikovaných prípadov ZN priedušiek a pľúc u mužov a žien spolu v SR bola v poslednom publikovanom roku 2011 nasledovná: I. klin. št. 9,86 %, II. klin. št. 4,93 %, III. klin. št. 25,98 %, IV. klin. št. 55,35 % a neznáme 3,88 %. Predpokladaná proporcia klinických štádií zo súčasných národných dát pre rok 2019 sa odhaduje na 8,80 % prípadov diagnostikovaných v I. klin. št.; 5,87 % v II.; 26,53 % v III.; 57,78 % vo IV. a 1 % v neznámom klinickom štádiu.

Cieľ: Cieľom predkladanej analýzy bolo na základe dostupných deskriptívnych epidemiologických údajov odhadnúť veľkosť cieľovej populácie pacientov s metastatickým nemalobunkovým (NSCLC) ALK+ karcinómom pľúc, ktorí sú vhodní na liečbu pembrolizumabom v navrhovanej indikácii (t.j. pacienti s metastatickým NSCLC EGFR negatívni a ALK negatívni s pozitivitou PD-L1 v aspoň 50 % nádorových buniek, ktorí neboli predtým liečení pre metastatické ochorenie). Pri výpočte sa vychádzalo z predpokladu, že ku koncu roka 2018 (t.j. k začiatku roka 2019) bolo na Slovensku registrovaných 5 234 prevalentných pacientov so ZN priedušiek a pľúc a do konca roka 2019 bude podľa aktuálnych odhadov novodiagnostikovaných 2 914 pacientov s týmto ochorením. Celá populácia novodiagnostikovaných pacientov v štádiu spĺňajúcom navrhovanú indikáciu liečiva pembrolizumab sa konzervatívne započítava do odhadu veľkosti cieľovej populácie i napriek faktu, že časť pacientov liečbu nedostane z dôvodu predčasného úmrtia, komorbidít a pod.

Výsledky: Pri prevalentných aj novodiagnostikovaných pacientoch sa konzervatívne predpokladá 100 % mikroskopická verifikácia nádorov. Podľa výsledkov publikovanej deskriptívnej štúdie o histologickom zastúpení ZN priedušiek a pľúc u pacientov v SR má zo všetkých mikroskopicky verifikovaných nálezov 22,58 % pacientov diagnózu stanovenú len cytologicky. Zo zvyšných 77,42% histologicky potvrdených prípadov je 30,12 % chorých s adenokarcinómom a 38,69 % pacientov s ostatnými nemalobunkovými typmi nádorov (ide predovšetkým o skvamocelulárny karcinóm, adenoskvamózny a veľkobunkový karcinóm, ďalej len iné typy NSCLC). Na základe publikovaných údajov z Českej onkologickej spoločnosti sa zistilo, že 59,80 % prevalentných chorých sa v aktuálnom r. 2018 nachádza v I.-III. klinickom štádiu, z čoho 7,78 % pacientov v horizonte jedného roka (tzn. do r. 2019) sprogreduje do IV. (tzn. metastatického) klinického štádia. V rámci skupiny novodiagnostikovaných pacientov sa zistilo zastúpenie 30,12 % adenokarcinómov a 38,69 % iných typov NSCLC. Z novodiagnostikovaných pacientov sa podľa predikcií na slovenských tvrdých dátach pre r. 2019 nachádza 57,78 % chorých vo IV. klinickom štádiu.

Podiel EGFR testovaní pri adenokarcinómoch dosahuje na základe výsledkov deskriptívnej štúdie na Slovensku 81,56 %, z čoho je 85,06 % výsledkov EGFR negatívnych. Spomedzi pacientov s EGFR negatívnymi výsledkami je následne ALK testovaných 84,85 % pacientov s adenokarcinómom, pričom 92,55 % výsledkov je ALK negatívnych. Výskyt mutácie EGFR a ALK translokácie u skvamocelulárneho nemalobunkového karcinómu pľúc je príliš nízky, jeho vyšetrenie má význam pri pacientoch nefajčiaroch alebo dlhodobých bývalých fajčiaroch. Z toho dôvodu pre zaradenie pacientov s expresiou PDL 1 nad 50% do liečby pembrolizumabom molekulárne testovanie EGFR a ALK nie je požadované, resp. len v klinicky odôvodnených prípadoch. PD-L1 testovanie sa v zmysle navrhovanej indikácie liečiva pembrolizumab vykonáva u 100 % pacientov s adenokarcinómom a podľa štúdiových výsledkov u 81,56 % pacientov s inými typmi NSCLC, pričom viac ako 50 %-tnú expresiu nádorových buniek PD-L1 sa identifikovalo u 24,43 % chorých. Odhadovaný počet pacientov, ktorí by v aktuálnom r. 2019 boli v súlade s navrhovanou indikáciou vhodný na liečbu pembrolizumabom predstavuje 175 pacientov (mužov a žien spolu, z toho 23 chorých prevalentných, tzn. diagnostikovaných pred r. 2019).

Záver: V predkladanom výstupe bola odhadovaná cieľová populácia pacientov s metastatickým nemalobunkovým ALK+ karcinómom pľúc. Získané údaje sa môžu použiť ako relevantný zdroj pre odhad populácie pacientov, ktorí sú vhodní na liečbu pembrolizumabom v navrhovanej indikácii (t.j. pacienti s metastatickým NSCLC EGFR negatívni a ALK negatívni s pozitivitou PD-L1 v aspoň 50 % nádorových buniek, ktorí neboli predtým liečení na metastatické ochorenie).

Publikácia je dostupná v slovenskom jazyku. V prípade, že máte záujem o fulltext publikácie s podrobnými výsledkami, kontaktujte nás.

Posledná aktualizácia: 29.03.2019

Príloha 1. Výpočet veľkosti cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu pembrolizumabom v SR pre r. 2019


Máte záujem o publikáciu?

V prípade, že máte záujem o zakúpenie niektorej analýzy, alebo štúdie, kontaktujte nás.

Máte záujem o niektorú publikáciu?

Radi zodpovieme na Vaše otázky.

pharmin@pharmin.sk

Alebo nás navštívte

Kontaktujte nás

Chýbajú vám dáta z reálnej klinickej praxe?

Realizujeme epidemiologické analýzy a štúdie manažmentu, nákladovosti a spotreby zdravotnej starostlivosti.

V prípade že máte záujem, kontaktujte nás.

Mám záujem

Chcete dostávať aktuálne info z liekovej politiky?

Služba Pharm-Info Vám sprístupní aktuálne informácie z oblasti registrácie, kategorizácie a legislatívy upravujúcej liekovú politiku v SR.

Kontaktujte nás