Kvantifikácia počtu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým ROS+ karcinómom pľúc v SR.

Martina Ondrušová1, Martin Suchanský1 , Martina Bónová1

1 Pharm-In, spol. s r. o., Bratislava

Zhubný nádor pľúc (diagnóza C34 podľa MKCH), ktorý patril k zriedkavým ochoreniam na začiatku 20. storočia, je v súčasnosti najčastejšou malignitou u mužov vo väčšine krajín sveta. Napriek pokrokom vo výskume prekročila epidemiologická závažnosť tohto ochorenia celosvetovo hranice tretieho milénia. U žien sa vyskytuje na 3. mieste, hneď po karcinóme prsníka a karcinóme kolorekta. Z histologického hľadiska tvoria majoritnú časť všetkých zhubných nádorov pľúc (približne 85 %) nemalobunkové karcinómy (NSCLC, non-small cell lung carcinoma). Medzi génovými zmenami sa najčastejšie detekuje mutácia p53, ktorá býva pri 80 % malobunkových a 50 % nemalobunkových nádorov. Často sa vyskytuje aj zvýšená expresia niektorých onkogénov zo skupiny c-myc. V 1 % až 2 % NSCLC prípadov je prítomná prestavba génu ROS1 (receptorová tyrozínkináza).

V celosvetových odhadoch IARC WHO pre r. 2020 predstavoval počet novodiagnostikovaných zhubných nádorov priedušnice, priedušiek a pľúc 1 435 943 u mužov (štandardizovaná incidencia priamou metódou na svetovú populáciu, ASR-W 31,5/100 000) a 770 828 u žien (ASR-W incidencia 14,6/100 000). ASR-W incidencia je teda z globálneho hľadiska výrazne vyššia u mužov ako u žien, a to až 1,86-násobne. ASR-W incidencia dosahuje najvyššie hodnoty v Polynézii (ASR-W muži: 53,0 a ženy: 21,7/100 000), Mikronézii (ASR-W muži: 51,3 a ženy: 24,6/100 000) a strednej a východnej Európe (ASR-W muži: 49,0 a ženy: 11,6/100 000), pričom najvyššia ASR-W incidencia u žien bola evidovaná v severnej Amerike (30,1/ 100 000). Karcinóm pľúc predstavuje 8,6 % z odhadu všetkých zhubných nádorov na svete v r. 2020 (u oboch pohlaví spolu), pričom na úmrtnosti sa podieľa v miere až 18,0 %.

Cieľ: Cieľom predkladanej analýzy je zhodnotiť veľkosť celkovej cieľovej populácie pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorá spĺňa indikačné kritéria pre liečbu entrektinibom. Liečivo je indikované v monoterapii na liečbu dospelých pacientov s ROS1-pozitívnym pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí doteraz neboli liečení inhibítormi ROS1.  Z tohto dôvodu sa zrealizovala deskriptívna epidemiologická štúdia z národných hard-dát doplnená o lokálne deskriptívne vstupy z výsledkov mikroskopických vyšetrení podľa druhu zhubného nádoru.

Materiál a metodika: Podklady pre výpočty deskriptívnej epidemiológie zhubných nádorov pľúc sa získali z národných databáz a výstupov Národného onkologického registra (NOR) SR (sumárne z národného epidemiologického portálu zhubných nádorov, ktorý analyzoval dáta v r. 1968-2003 a bol dostupný do r. 2009 a ďalej z ročeniek NOR SR), zo Štatistického úradu SR, z údajov zdravotných poisťovní v SR zverejnených na portáli MZ SR a z celosvetových databázových výstupov IARC WHO o incidencii, mortalite, prevalencii a prežívaní pacientov. Na analýzu vývoja časového trendu incidencie a mortality v čase sa použil log-lineárny model joinpoint regresnej analýzy s využitím softvéru Joinpoint Regression Program. Na výpočet absolútnej prevalencie sa použil model založený na Weibullovom rozdelení, ktoré aproximuje prežívanie pacientov s karcinómom pľúc. Do výpočtu sa vzala celá populácia prežívajúcich pacientov s karcinómom pľúc. Zastúpenie klinických štádií sa spracovalo z dostupných národných dát (r. 1978-2012) a z predikcií (r. 2013 až 2020), pričom vývoj nezohľadňuje zmeny v TNM klasifikáciách. Zastúpenie podielov histologických podtypov jednotlivých zhubných nádorov a výskytu definovaných genetických mutácií sa prebralo z lokálnych epidemiologických štúdií týkajúcich sa daného zhubného nádoru.

Výsledky:
Deskriptívna epidemiológia  zhubných nádorov pľúc v SR: Na Slovensku predstavoval karcinóm pľúc v poslednom štatisticky spracovanom a publikovanom r. 2012 druhý najčastejšie novodiagnostikovaný zhubný nádor u mužov a piaty u žien (s výnimkou nemelanómových nádorov kože). ASR-W incidencia karcinómu pľúc u mužov v SR počas celého sledovaného obdobia rokov 1968–2012 štatisticky nevýznamne stúpala s medziročnou priemernou zmenou 0,04 % (p>0,05) (AAPC). Štatisticky nesignifikantný nárast trendu incidencie u mužov počas celého sledovaného obdobia vysvetľuje analýza jednotlivých bodov zlomu v časovom trende, kde sa zistilo, že od roku 1971 do roku 1976 a od roku 1978 do roku 1986 incidencia štatisticky významne stúpala (APC 7,01%, resp. 3,41 %), no od roku 1976 do roku 1979 a od roku 1986 do roku 2012 incidencia signifikantne klesala (APC −2,01 %, resp. −1,93 %) (p<0,05). ASR-W mortalita kopíruje krivky incidencie na mierne nižších hodnotách, zaznamenal sa štatisticky nesignifikantný nárast od r. 1968 až do posledného analyzovaného roku (medziročne o AAPC rovné 0,01 %). U žien v SR je situácia odlišná, ASR-W incidencia karcinómu pľúc počas celého sledovaného obdobia (roky 1968–2011) signifikantne stúpala v priemere o 1,67 % ročne (p<0,05) (AAPC), pričom najvyššie priemerné ročné zmeny boli evidované v rokoch 1980-1984 (APC 6,15 %) a v rokoch 2001-2012 (APC 5,06 %) (p<0,05). Mierny nesignifikantný pokles incidencie u žien bol zaznamenaný v období rokov 1968-1980 (APC -0,77 %). ASR-W mortalita v dôsledku ZN priedušiek a pľúc u žien v SR mala v sledovanom období rokov 1968–2020 štatisticky signifikantný rastúci trend o 1,09 % ročne (p<0,05) (AAPC). Hodnoty štandardizovanej incidencie karcinómu pľúc u mužov v SR vykazujú štatisticky signifikantne klesajúci trend od r. 1987, mortalita kopíruje krivky incidencie na mierne nižších hodnotách. Predikcia počtu novodiagnostikovaných prípadov ochorení pre r. 2021 predstavuje u oboch pohlaví spolu 3 113 prípadov (ASR-W incidencia 28,53/100 000). Odhad mortality pre r. 2020 predstavuje 2 041 prípadov (ASR-W mortalita 18,27/100 000) u mužov a žien (spolu).

Počet všetkých žijúcich pacientov s karcinómom pľúc (absolútna prevalencia) v r. 2012 v SR bol podľa údajov z NOR SR n=4 862 prípadov a predikcia ku koncu r. 2020 predstavuje n=5 232 chorých.

V rámci vývoja klinických štádií ochorenia sa u mužov v SR dlhodobo zaznamenáva nepriaznivý trend poklesu počtu novodiagnostikovaných ochorení karcinómu pľúc v I. a II. klinickom štádiu, relatívne stabilizované hodnoty v III. klinickom štádiu a signifikantný nárast počtov ochorení v IV. klinickom štádiu (pri súčasne klesajúcom podiele pacientov v nezatriedenom klinickom štádiu). U žien sa, naopak, zaznamenáva mierny nárast počtu ochorení diagnostikovaných v I. klinickom štádiu, na úkor II. klinického štádia, kde je počet pacientov minimálny. Počet ochorení v III. klinickom štádiu je dlhodobo stabilizovaný a podiel pacientiek vo IV. klinickom štádiu prudko narastá. Nakoľko však nie je možné zohľadniť zmeny v jednotlivých používaných TNM klasifikáciách a zároveň NOR SR nepublikuje výsledky validácie vlastných dát, nie je možné analyzovať, do akej miery sa na týchto zmenách podieľajú systémové administratívne vplyvy alebo reálny vývoj klinických dát.

Pri výpočte veľkosti cieľovej populácie pacientov s pokročilým ROS1+ NSCLC sa do analýz konzervatívne prebrala celá prevalentná populácia pacientov so zhubnými nádormi pľúc, bez ohľadu na vekové kritériá (i napriek faktu, že entrektinib  je indikovaný až pacientom od 18.roku života), t.j. 5 232 chorých. V rámci prevalentného ramena chorí s NSCLC predstavovali podiel 80,05 % (n=4188). Percentuálny podiel prevalentných pacientov s NSCLC podľa klinických štádií nie je v SR publikovaný národnými registrami. Preto sa prevzalo predikované podielové zastúpenie klinických štádií z výročných publikácií Českej onkologickej spoločnosti, podľa ktorých bolo v I. klinickom štádiu 29,35 % (n= 1 229) chorých, v II. klinickom štádiu 12,43 % (n=521) chorých, v III. klinickom štádiu 17,99 % (n=753) chorých a v IV. klinickom štádiu 34,31 % (n=1 437) pacientov. Podľa výsledkov celoslovenskej deskriptívnej štúdie bol podiel pacientov v IIIa. 34,03 %  (n=256) a v IIIb. klinickom štádiu 65,97 % (n=497). Z I. až III.a klinického štádia (n= 2007) v priebehu jedného roka sprogreduje do IIIb. alebo IV. klinického štádia – t.j. do pokročilého štádia – 7,94 % (n= 159) chorých. Z tohto podielu je podľa výsledkov celoslovenskej deskriptívnej štúdie 1,01 % pacientov ROS1 pozitívnych (n=2), 47,62 % pacientov ROS1 negatívnych a 51,37 % pacientov malo ROS1 nevyšetrené alebo vyšetrená vzorka bola nereprezentatívna.  Spomedzi pacientov v IIIb. – IV. štádiu – t.j. v pokročilom štádiu ochorenia – (n=1935) je podľa celoslovenskej deskriptívnej štúdie ROS1 pozitívnych 1,01 % pacientov (n=20).  Z podielu ROS1 pozitívnych pacientov (n=22) predstavujú ROS inhibítormi nepredliečení  pacienti na základe konzultácie s odborníkom podiel 40 % (n=9 [pozn. zaokrúhlené nahor]).

V ramene novodiagnostikovaných pacientov so zhubnými nádormi pľúc (n=3 113) sa rovnako aplikoval konzervatívny predpoklad 100 %-nej proporcie pacientov vo veku nad 18 rokov. Proporcia NSCLC predstavuje podiel 80,05 % (n=2 492). Z novodiagnostikovaných pacientov sa podľa predikcie publikovaných národných údajov pre r. 2021 v SR odhaduje proporcia 21,05 % (n=525) pacientov v III. klinickom štádiu a 67,36 % (n=1 679) pacientov v IV. klinickom štádiu. Na základe výsledkov celoslovenskej deskriptívnej štúdie sa prevzal 34,03 % (n=179) podiel pacientov v IIIa. klinickom štádiu a 65,97 % podiel pacientov (n=346) v IIIb. klinickom štádiu.  Spomedzi pacientov v IIIb a IV. klinickom štádiu (n=2 025) – t.j. pokročilý karcinóm pľúc – je podľa výsledkov celoslovenskej deskriptívnej štúdie  1,01 % (n=20) pacientov ROS1 pozitívnych, 47,62 % pacientov ROS1 negatívnych a 51,37 % pacientov malo ROS1 nevyšetrené alebo vyšetrená vzorka bola nereprezentatívna. V tomto ramene sa predpokladá, že žiadny z týchto pacientov nebol ešte liečený ROS1 inhibítormi.

Veľkosť populácie pacientov s pokročilým ROS1+ NSCLC vhodných na liečbu entrektinibom v zmysle terapeutickej indikácie liečiva predstavuje v SR v odhadoch pre r. 2021 n=29 pacientov, z toho je približne 9 prevalentných pacientov a 20 novodiagnostikovaných pacientov. Pri prepočte na stredný stav dospelej populácie (4 431 608 dospelých obyvateľov v roku 2020 je pomer výskytu pacientov vhodných na liečbu ochorenia v zmysle registrovanej indikácie pri tomto konzervatívnom odhade 0,33:50 000, t. j. nižší ako 1:50 000.  (Tab. 1)

Tab.č.1: Výpočet veľkosti cieľovej populácie pacientov s pokročilým ROS1+ NSCLC vhodných na liečbu entrektinibom v SR pre r. 2021, konzervatívny odhad.

Definícia kohorty%Absolútny počet
Počet všetkých prevalentných pacientov so zhubným nádorom pľúc v r. 2020* 5 232
Počet pacientov  s NSCLC80,05 %4 188
Počet pacientov v I. – IIIa. klinickom štádiu47,91 %2 007
Z toho ročné progresie  do IIIb a IV. klinického štádia (pokročilé ochorenie)7,94 %159
Počet ROS1 pozitívnych pacientov1,01 %2
Počet pacientov v IIIb. a IV. klinickom štádiu (pokročilé ochorenie)46,18 %1 934
      Počet ROS1 pozitívnych pacientov1,01 %20
Počet pacientov nepredliečených ROS1 inhibítormi40 %9
Počet všetkých novodiagnostikovaných pacientov so zhubným nádorom pľúc v r. 2021* 3 113
Počet pacientov s NSCLC 80,05 %2 492
Počet pacientov v IIIb. a IV. klinickom štádiu (pokročilé ochorenie)81,24 %2 025
      Počet ROS1 pozitívnych pacientov**1,01 %20
Cieľová populácia (pokročilý ROS1 pozitívny NSCLC, pacienti v minulosti neliečení ROS1 inhibítormi) 29

*konzervatívny predpoklad: všetci sú dospelí a histologicky verifikovaní; **konzervatívne sa predpokladá, že všetci sú nepredliečení ROS1 inhibítormi; *** aj pri započítaní 100 % nepredliečených pacientov v prevalentnom ramene je počet pacientov (20+20, t.j. 40) výrazne nižší ako 1:50 000

Záver: V predkladanej deskriptívnej štúdii sa analyzovala celková cieľová populácia pacientov vhodná na liečbu entrektinibom  podľa aktuálne platnej indikácie.

Posledná aktualizácia: 12.8.2021

 


Máte záujem o publikáciu?

V prípade, že máte záujem o zakúpenie niektorej analýzy, alebo štúdie, kontaktujte nás.

Máte záujem o niektorú publikáciu?

Radi zodpovieme na Vaše otázky.

pharmin@pharmin.sk

Alebo nás navštívte

Kontaktujte nás

Chýbajú vám dáta z reálnej klinickej praxe?

Realizujeme epidemiologické analýzy a štúdie manažmentu, nákladovosti a spotreby zdravotnej starostlivosti.

V prípade že máte záujem, kontaktujte nás.

Mám záujem

Chcete dostávať aktuálne info z liekovej politiky?

Služba Pharm-Info Vám sprístupní aktuálne informácie z oblasti registrácie, kategorizácie a legislatívy upravujúcej liekovú politiku v SR.

Kontaktujte nás