Kvantifikácia počtu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc s aktivujúcimi mutáciami receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) exónu 20 v SR

Martina Ondrušová¹, Martina Bónová¹, Martin Suchanský¹

¹Pharm-In, spol. s r. o., Bratislava

Úvod: Zhubný nádor pľúc (diagnóza C34 podľa MKCH), ktorý patril k zriedkavým ochoreniam na začiatku 20. storočia, je v súčasnosti najčastejšou malignitou u mužov vo väčšine krajín sveta. Napriek pokrokom vo výskume prekročila epidemiologická závažnosť karcinómu pľúc celosvetovo hranice tretieho milénia. U žien sa vyskytuje na 3. mieste, hneď po karcinóme prsníka a karcinóme kolorekta. Vyššia incidencia aj mortalita u mužov sa vo viacerých krajinách dáva do súvisu aj s nižšou sociálnou triedou, hoci u žien nie je tento trend taký jednoznačný. Odhad celosvetovej päťročnej intervalovej prevalencie v roku 2018 predstavoval 2,13 milióna prípadov. Príčina vzniku tohto ochorenia je multifaktoriálna, pričom medzi známymi rizikovými faktormi dominuje fajčenie. Popri pôsobení tohto hlavného rizikového faktora sa na vzniku karcinómu pľúc môžu uplatňovať aj iné príčiny a niektoré z nich môžu synergicky s fajčením výrazne zvyšovať riziko vzniku ochorenia, napr. radón, profesionálna expozícia polycyklickým aromatickým uhľovodíkom, expozícia azbestu a pod. Z endogénnych rizikových faktorov sa popisuje súvislosť so zvýšenou aktivitou cytochrómu P450, ďalej so zníženou aktivitou glutatión-S-transferázy, a polymorfizmami na úrovni konkrétnych génov (napr. 15q25) zabezpečujúcich metabolizmus xenobiotík endogénneho aj exogénneho pôvodu. z histologického hľadiska tvoria majoritnú časť všetkých karcinómov pľúc (približne 85 %) nemalobunkové karcinómy pľúc (NSCLC, non-small cell lung carcinoma). Medzi génovými zmenami sa najčastejšie objavuje mutácia p53, ktorá býva pri 80 % malobunkových a 50 % nemalobunkových nádorov. Často sa vyskytuje aj zvýšená expresia niektorých onkogénov zo skupiny c-myc.

Celosvetový výskyt ochorenia: Epidemiologická závažnosť karcinómu pľúc (LC) celosvetovo prekračuje hranice tretieho milénia. V rámci Európy Slovensko odhadmi ASR-W incidencie LC 47,5/100 000 pre r. 2012 u mužov zaujalo 20. priečku v rebríčku krajín s najvyššími hodnotami, pričom odhad výskytu ochorenia bol v danom roku SR vyšší ako bol definovaný priemer v rámci všetkých krajín Európy (ktorý predstavoval hodnotu 46,6/100 000 u mužov) a aj v rámci krajín EÚ (priemer 45,1/100 000). Medzi ženami obsadilo Slovensko odhadmi ASR-W incidencie 14,3/100 000 v tom istom roku 22. pozíciu, veľmi tesne za priemernými hodnotami celej Európy (ASR-W 15,1/100 000) aj krajinami EÚ (18,2/100 000.) Odhady geografickej distribúcie incidencie zhubných nádorov počítané IARC WHO sú však založené na predikciách zo starších dát z jednotlivých onkologických registrov, pričom je potrebné zohľadniť rozdielnu kvalitu dát z týchto registrov (NCR SR sa vzhľadom na obsoletnosť svojich národných údajov a dodaných výsledkov o incidencii len do r. 2010 zaradilo do nižšej kategórie kvality).

Deskriptívna epidemiológia v SR: Na Slovensku predstavoval karcinóm pľúc v poslednom štatisticky spracovanom a publikovanom r. 2012 druhý najčastejšie diagnostikovaný zhubný nádor u mužov a piaty u žien (s výnimkou nemelanómových nádorov kože). ASR-W incidencia karcinómu pľúc u mužov v SR počas celého sledovaného obdobia rokov 1968–2012 štatisticky nevýznamne stúpala s medziročnou priemernou zmenou 0,04 % (p>0,05) (AAPC). ASR-W mortalita kopíruje krivky incidencie na mierne nižších hodnotách, zaznamenal sa štatisticky nesignifikantný nárast od r. 1968 až do posledného analyzovaného roku (medziročne o AAPC rovné 0,21 %). U žien v SR je situácia odlišná, ASR-W incidencia karcinómu pľúc počas celého sledovaného obdobia (roky 1968–2011) signifikantne stúpala v priemere o 1,67 % ročne (p<0,05) (AAPC). ASR-W mortalita v dôsledku ZN priedušiek a pľúc u žien v SR mala v sledovanom období štatisticky signifikantný rastúci trend o 1,26 % ročne (p<0,05) (AAPC).

V rámci vývoja klinických štádií ochorenia sa u mužov v SR dlhodobo zaznamenáva nepriaznivý trend poklesu počtu novodiagnostikovaných ochorení v I. klinickom štádiu, relatívne stabilizované hodnoty v II. a III. klinickom štádiu a signifikantný nárast počtu novodiagnostikovaných ochorení vo IV. klinickom štádiu (pri súčasne klesajúcom podiele pacientov v nezatriedenom klinickom štádiu). U žien sa, naopak, zaznamenáva veľmi mierny nárast počtu ochorení diagnostikovaných v I. klinickom štádiu, na úkor II. klinického štádia, kde je počet pacientiek minimálny. Počet ochorení v III. klinickom štádiu je dlhodobo stabilizovaný a podiel pacientiek vo IV. klinickom štádiu narastá. Nakoľko však nie je možné zohľadniť zmeny v jednotlivých používaných TNM klasifikáciách a zároveň NOR SR nepublikuje výsledky validácie vlastných dát, nie je možné analyzovať, do akej miery sa na týchto zmenách podieľajú systémové administratívne vplyvy alebo reálny vývoj klinických dát.

Cieľ: Cieľom predkladanej analýzy je zhodnotiť veľkosť celkovej cieľovej populácie pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc ALK pozitívnym karcinómom pľúc, ktorí sú vhodní na liečbu liekom Rybrevant. Liek Rybrevant je v zmysle SPC indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) po zlyhaní liečby na báze platiny. S cieľom exaktného odhadnutia počtu pacientov vhodných na liečbu liekom Rybrevant v súlade s registrovanou indikáciou sa použili údaje o zastúpení jednotlivých charakteristík pacientov s primárnymi zhubnými nádormi pľúc na Slovensku z celoslovenskej prierezovej štúdie a aktualizované údaje o incidencii a prevalencii zhubných nádorov pľúc na Slovensku.

Materiál a metodika: Podklady pre výpočty deskriptívnej epidemiológie zhubných nádorov pľúc uvedené v nasledujúcom texte sa získali z národných databáz a výstupov Národného onkologického registra (NOR) SR (sumárne z národného epidemiologického portálu zhubných nádorov, ktorý analyzoval dáta v r. 1968-2003 a bol dostupný do r. 2009 a ďalej z ročeniek NOR SR), zo Štatistického úradu SR, z údajov zdravotných poisťovní v SR zverejnených na portáli MZ SR a z celosvetových databázových výstupov IARC WHO o incidencii, mortalite, prevalencii a prežívaní pacientov. Na analýzu vývoja časového trendu incidencie a mortality v čase sa použil log-lineárny model joinpoint regresnej analýzy s využitím softvéru Joinpoint Regression Program. Na výpočet absolútnej prevalencie sa použil model založený na Weibullovom rozdelení, ktoré aproximuje prežívanie pacientov s karcinómom pľúc. Do výpočtu sa vzala celá populácia prežívajúcich pacientov s karcinómom pľúc. Zastúpenie klinických štádií sa spracovalo z dostupných národných dát (r. 1978-2012) a z predikcií (r. 2013 až 2022), pričom vývoj nezohľadňuje zmeny v TNM klasifikáciách. Zastúpenie podielov histologických podtypov jednotlivých zhubných nádorov a výskytu definovaných genetických mutácií sa prebralo z lokálnych epidemiologických štúdií týkajúcich sa daného zhubného nádoru.

Výsledky: Hodnoty štandardizovanej incidencie karcinómu pľúc u mužov v SR mali do r. 1987 štatisticky signifikantne rastúci trend, od tohto obdobia až do súčasnosti štatisticky významne klesajú, pričom mortalita kopíruje krivky incidencie na mierne nižších hodnotách. Predikcia počtu novodiagnostikovaných prípadov všetkých zhubných nádorov pľúc pre obe pohlavia (muži a ženy) spolu v SR (bez ohľadu na histologický typ) predstavuje podľa údajov zverejnených NOR SR pre r. 2022 n=3 154 novodiagnostikovaných ochorení (hrubá incidencia 57,59/100 000, ASR-W incidencia neanalyzovaná). Odhad mortality pre r. 2022 predstavuje 2 046 prípadov (hrubá mortalita 37,35/100 000 mužov a žien (spolu), ASR-W mortalita neanalyzovaná.) Počet všetkých žijúcich pacientov so zhubným nádorom pľúc v SR (u oboch pohlaví spolu, bez ohľadu na histologický typ) predstavoval v poslednom zverejnenom roku 2012 na hard-dátach NOR SR n=4 862 prípadov, odhad bodovej prevalencie ku koncu r. 2021 predstavuje 5 305 chorých.

Nakoľko sa na Slovensku dlhodobo zaznamenáva absencia národných epidemiologických výstupov o zhubných nádoroch (nielen) pľúc, realizovala sa hĺbková analýza výsledkov zastúpenia morfologických charakteristík a vybraných imunohistochemických a genetických vyšetrení pri primárnych zhubných nádoroch pľúc na všetkých pracoviskách patologickej anatómie v SR, ktoré o. i. vykonávajú genetické testovanie pri tejto malignite.

Pri výpočte veľkosti cieľovej populácie pacientov s pokročilým NSCLC sa do analýz konzervatívne prevzala celá prevalentná populácia pacientov so zhubnými nádormi pľúc, bez ohľadu na vekové kritériá (i napriek faktu, že liek Rybrevant je indikovaný až pacientom od 18.roku života), t.j. 5 305 chorých. Taktiež sa konzervatívne predpokladá 100 % histologická verifikácia nádorov, nakoľko je v čase tendencia histologizovať aj diagnózy inak potvrdené len cytologicky/klinicky. V rámci prevalentného ramena chorí s NSCLC predstavovali podiel 77,44 % (n=4 108). Podiel EGFR testovaných dosahuje podľa výsledkov retrospektívnej štúdie 58,61 % (n=2 408) a EGFR pozitívnych je podľa publikovaných údajov 16,85 % pacientov (n=406). Podiel pacientov s NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR je 8,14 % (n=33). Percentuálny podiel prevalentných pacientov s NSCLC podľa klinických štádií nie je v SR publikovaný národnými registrami. Preto sa prevzalo predikované podielové zastúpenie klinických štádií z výročných publikácií Českej onkologickej spoločnosti, podľa ktorých bolo v I. klinickom štádiu zastúpených 29,35 % pacientov (n=10), v II. klinickom štádiu 12,43 % pacientov (n=4), v III. klinickom štádiu 17,99 % pacientov (n=6) a vo IV. klinickom štádiu 34,31 % pacientov (n=11). Podľa výsledkov celoslovenskej deskriptívnej štúdie bol podiel pacientov v IIIa štádiu 34,03 % (n=2) a v IIIb štádiu 65,97 % (n=4). Podľa výsledkov celoslovenskej deskriptívnej štúdie bol podiel prevalentných pacientov predliečených platinovou chemoterapiou 67,50 % (n=10).

V ramene novodiagnostikovaných pacientov so zhubnými nádormi pľúc (n=3 154) sa rovnako aplikoval konzervatívny predpoklad 100 %-nej proporcie pacientov vo veku nad 18 rokov. Podľa výsledkov celoslovenskej deskriptívnej štúdie je v prvom roku po stanovení diagnózy histologicky potvrdených 77,42 % pacientov (n=2 442), zvyšní pacienti sú diagnostikovaní cytologicky. V rámci ramena novodiagnostikovaných chorí s NSCLC predstavovali podiel 77,44 % (n=1 891). Podiel EGFR testovaných dosahuje podľa výsledkov retrospektívnej štúdie 58,61 % (n=1 108) a EGFR pozitívnych je podľa publikovaných údajov 16,85 % pacientov (n=187). Podiel pacientov s NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR je 8,14 % (n=15). Na základe predikcie publikovaných národných údajov pre rok 2021 sa na Slovensku odhaduje v novodiagnostikovanom ramene podiel pacientov v jednotlivých klinických štádiách v roku 2022 na úrovni 8,51 % pacientov (n=1) v I. klinickom štádiu, v II. klinickom štádiu 2,89 % pacientov (n=0), v III. klinickom štádiu 20,72 % pacientov (n=3) a v IV. klinickom štádiu 67,89 % pacientov (n=10). Podiel pacientov v IIIa klinickom štádiu predstavuje 34,03 % pacientov (n=1) a v klinickom štádiu IIIb sa nachádza 65,97 % pacientov (n=2). Podiel novodiagnostikovaných pacientov predliečených platinovou chemoterapiou predstavuje 65,05 % (n=8).

Veľkosť populácie pacientov s pokročilým NSCLC s mutáciou EGFR exónu 20 vhodných na liečbu liekom Rybrevant v zmysle terapeutickej indikácie liečiva predstavuje v SR v odhadoch pre r. 2022 n=18 pacientov, z toho je približne 10 prevalentných pacientov a 8 novodiagnostikovaných pacientov. Pri prepočte na stredný stav populácie (5 458 827 obyvateľov v roku 2020) je pomer výskytu pacientov vhodných na liečbu ochorenia v zmysle registrovanej indikácie pri tomto konzervatívnom odhade 0,16:50 000, t. j. nižší ako 1:50 000. (Tab. 1,2)

Záver: V predkladanej deskriptívnej štúdii sa hodnotili vybrané deskriptívne charakteristiky pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v SR. Získané údaje sa môžu sa použiť ako relevantný zdroj pre odhad veľkosti cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu liekom Rybrevant.

Posledná aktualizácia: 17.05.2022

Tabuľka 1: Výpočet cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu liekom Rybrevant v zmysle SPC (prevalentné rameno)

* konzervatívny predpoklad

Tabuľka 2: Výpočet cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu liekom Rybrevant v zmysle SPC (rameno novodiagnostikovaných)

* konzervatívny predpoklad