Kvantifikácia počtu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým ALK pozitívnym karcinómom pľúc v SR

Martina Ondrušová¹, Martin Suchanský¹

¹Pharm-In, spol. s r. o., Bratislava

Úvod: Zhubný nádor pľúc (diagnóza C34 podľa MKCH), ktorý patril k zriedkavým ochoreniam na začiatku 20. storočia, je v súčasnosti najčastejšou malignitou u mužov vo väčšine krajín sveta. Napriek pokrokom vo výskume prekročila epidemiologická závažnosť karcinómu pľúc celosvetovo hranice tretieho milénia. U žien sa vyskytuje na 3. mieste, hneď po karcinóme prsníka a karcinóme kolorekta. Vyššia incidencia aj mortalita u mužov sa vo viacerých krajinách dáva do súvisu aj s nižšou sociálnou triedou, hoci u žien nie je tento trend taký jednoznačný. Odhad celosvetovej päťročnej intervalovej prevalencie v roku 2018 predstavoval 2,13 milióna prípadov. Príčina vzniku tohto ochorenia je multifaktoriálna, pričom medzi známymi rizikovými faktormi dominuje fajčenie. Popri pôsobení tohto hlavného rizikového faktora sa na vzniku karcinómu pľúc môžu uplatňovať aj iné príčiny a niektoré z nich môžu synergicky s fajčením výrazne zvyšovať riziko vzniku ochorenia, napr. radón, profesionálna expozícia polycyklickým aromatickým uhľovodíkom, expozícia azbestu a pod. Z endogénnych rizikových faktorov sa popisuje súvislosť so zvýšenou aktivitou cytochrómu P450, ďalej so zníženou aktivitou glutatión-S-transferázy, a polymorfizmami na úrovni konkrétnych génov (napr. 15q25) zabezpečujúcich metabolizmus xenobiotík endogénneho aj exogénneho pôvodu. z histologického hľadiska tvoria majoritnú časť všetkých karcinómov pľúc (približne 85 %) nemalobunkové karcinómy pľúc (NSCLC, non-small cell lung carcinoma). Medzi génovými zmenami sa najčastejšie objavuje mutácia p53, ktorá býva pri 80 % malobunkových a 50 % nemalobunkových nádorov. Často sa vyskytuje aj zvýšená expresia niektorých onkogénov zo skupiny c-myc. K translokácii kinázy anaplastického lymfómu (ALK) dochádza v 3 – 5 % prípadov NSCLC.

Celosvetový výskyt ochorenia: Epidemiologická závažnosť karcinómu pľúc (LC) celosvetovo prekračuje hranice tretieho milénia. V rámci Európy Slovensko odhadmi ASR-W incidencie LC 47,5/100 000 pre r. 2012 u mužov zaujalo 20. priečku v rebríčku krajín s najvyššími hodnotami, pričom odhad výskytu ochorenia bol v danom roku SR vyšší ako bol definovaný priemer v rámci všetkých krajín Európy (ktorý predstavoval hodnotu 46,6/100 000 u mužov) a aj v rámci krajín EÚ (priemer 45,1/100 000). Medzi ženami obsadilo Slovensko odhadmi ASR-W incidencie 14,3/100 000 v tom istom roku 22. pozíciu, veľmi tesne za priemernými hodnotami celej Európy (ASR-W 15,1/100 000) aj krajinami EÚ (18,2/100 000.) Odhady geografickej distribúcie incidencie zhubných nádorov počítané IARC WHO sú však založené na predikciách zo starších dát z jednotlivých onkologických registrov, pričom je potrebné zohľadniť rozdielnu kvalitu dát z týchto registrov (NCR SR sa vzhľadom na obsoletnosť svojich národných údajov a dodaných výsledkov o incidencii len do r. 2010 zaradilo do nižšej kategórie kvality).  Celosvetová incidencia nemalobunkového karcinómu pľúc s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (ALK+ NSCLC) je odhadovaná na približne 40 000 prípadov na rok.

Deskriptívna epidemiológia v SR: Na Slovensku predstavoval karcinóm pľúc v poslednom štatisticky spracovanom a publikovanom r. 2012 druhý najčastejšie diagnostikovaný zhubný nádor u mužov a piaty u žien (s výnimkou nemelanómových nádorov kože). ASR-W incidencia karcinómu pľúc u mužov v SR počas celého sledovaného obdobia rokov 1968–2012 štatisticky nevýznamne stúpala s medziročnou priemernou zmenou 0,04 % (p>0,05) (AAPC). ASR-W mortalita kopíruje krivky incidencie na mierne nižších hodnotách, zaznamenal sa štatisticky nesignifikantný nárast od r. 1968 až do posledného analyzovaného roku (medziročne o AAPC rovné 0,21 %). U žien v SR je situácia odlišná, ASR-W incidencia karcinómu pľúc počas celého sledovaného obdobia (roky 1968–2011) signifikantne stúpala v priemere o 1,67 % ročne (p<0,05) (AAPC). ASR-W mortalita v dôsledku ZN priedušiek a pľúc u žien v SR mala v sledovanom období štatisticky signifikantný rastúci trend o 1,26 % ročne (p<0,05) (AAPC).

V rámci vývoja klinických štádií ochorenia sa u mužov v SR dlhodobo zaznamenáva nepriaznivý trend poklesu počtu novodiagnostikovaných ochorení v I. klinickom štádiu, relatívne stabilizované hodnoty v II. a III. klinickom štádiu a signifikantný nárast počtu novodiagnostikovaných ochorení vo IV. klinickom štádiu (pri súčasne klesajúcom podiele pacientov v nezatriedenom klinickom štádiu). U žien sa, naopak, zaznamenáva veľmi mierny nárast počtu ochorení diagnostikovaných v I. klinickom štádiu, na úkor II. klinického štádia, kde je počet pacientok minimálny. Počet ochorení v III. klinickom štádiu je dlhodobo stabilizovaný a podiel pacientok vo IV. klinickom štádiu narastá. Nakoľko však nie je možné zohľadniť zmeny v jednotlivých používaných TNM klasifikáciách a zároveň NOR SR nepublikuje výsledky validácie vlastných dát, nie je možné analyzovať, do akej miery sa na týchto zmenách podieľajú systémové administratívne vplyvy alebo reálny vývoj klinických dát.

Cieľ: Cieľom predkladanej analýzy je zhodnotiť veľkosť celkovej cieľovej populácie pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc ALK pozitívnym karcinómom pľúc, ktorí sú vhodní na liečbu liekom Alunbrig. Liek Alunbrig je v zmysle SPC indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK), ktorí predtým neboli liečení inhibítorom ALK. Alunbrig je ďalej v zmysle SPC indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s pokročilým NSCLC s pozitivitou ALK predtým liečených krizotinibom. S cieľom exaktného odhadnutia počtu pacientov vhodných na liečbu liekom Alunbrig v súlade s registrovanou indikáciou sa použili údaje o zastúpení jednotlivých charakteristík pacientov s primárnymi zhubnými nádormi pľúc na Slovensku z celoslovenskej prierezovej štúdie a  aktualizované údaje o incidencii a prevalencii zhubných nádorov pľúc na Slovensku.

Materiál a metodika: Podklady pre výpočty deskriptívnej epidemiológie zhubných nádorov pľúc uvedené v nasledujúcom texte sa získali z národných databáz a výstupov Národného onkologického registra (NOR) SR (sumárne z národného epidemiologického portálu zhubných nádorov, ktorý analyzoval dáta v r. 1968-2003 a bol dostupný do r. 2009 a ďalej z ročeniek NOR SR), zo Štatistického úradu SR, z údajov zdravotných poisťovní v SR zverejnených na portáli MZ SR a z celosvetových databázových výstupov IARC WHO o incidencii, mortalite, prevalencii a prežívaní pacientov. Na analýzu vývoja časového trendu incidencie a mortality v čase sa použil log-lineárny model joinpoint regresnej analýzy s využitím softvéru Joinpoint Regression Program. Na výpočet absolútnej prevalencie sa použil model založený na Weibullovom rozdelení, ktoré aproximuje prežívanie pacientov s karcinómom pľúc. Do výpočtu sa vzala celá populácia prežívajúcich pacientov s karcinómom pľúc. Zastúpenie klinických štádií sa spracovalo z dostupných národných dát (r. 1978-2012) a z predikcií (r. 2013 až 2022), pričom vývoj nezohľadňuje zmeny v TNM klasifikáciách. Zastúpenie podielov histologických podtypov jednotlivých zhubných nádorov a výskytu definovaných genetických mutácií sa prebralo z lokálnych epidemiologických štúdií týkajúcich sa daného zhubného nádoru prípadne zo žiadosti o podmienené zaradenie lieku indikovaného na ALK pozitívny NSCLC zverejnenej na portáli MZ SR.

Výsledky: Hodnoty štandardizovanej incidencie karcinómu pľúc u mužov v SR mali do r. 1987 štatisticky signifikantne rastúci trend, od tohto obdobia až do súčasnosti štatisticky významne klesajú, pričom mortalita kopíruje krivky incidencie na mierne nižších hodnotách. Predikcia počtu novodiagnostikovaných prípadov všetkých zhubných nádorov pľúc pre obe pohlavia (muži a ženy) spolu v SR (bez ohľadu na histologický typ) predstavuje podľa údajov zverejnených NOR SR pre r. 2022 n=3 154 novodiagnostikovaných ochorení (hrubá incidencia 57,59/100 000, ASR-W incidencia neanalyzovaná). Odhad mortality pre r. 2022 predstavuje 2 046 prípadov (hrubá mortalita 37,35/100 000 mužov a žien (spolu), ASR-W mortalita neanalyzovaná.) Počet všetkých žijúcich pacientov so zhubným nádorom pľúc v SR (u oboch pohlaví spolu, bez ohľadu na histologický typ) predstavoval v poslednom zverejnenom roku 2012 na hard-dátach NOR SR n=4 862 prípadov, odhad bodovej prevalencie ku koncu r. 2021 predstavuje 5 305 chorých.

Nakoľko sa na Slovensku dlhodobo zaznamenáva absencia národných epidemiologických výstupov o zhubných nádoroch (nielen) pľúc, realizovala sa hĺbková analýza výsledkov zastúpenia morfologických charakteristík a vybraných imunohistochemických a genetických vyšetrení pri primárnych zhubných nádoroch pľúc na všetkých pracoviskách patologickej anatómie v SR, ktoré o. i. vykonávajú genetické testovanie pri tejto malignite. Exaktné a aktualizované výsledky podielového zastúpenia morfologických typov zhubných nádorov pľúc v koincidencii s vyšetreniami a výsledkom ALK statusu sa započítali do analýz celkovej cieľovej populácie pacientov vhodnej na liečbu liekom Alunbrig na Slovensku.

Pri prevalentných pacientoch sa konzervatívne predpokladá 100 % mikroskopická verifikácia nádorov a zároveň aj 100 % histologicky potvrdených prípadov, nakoľko je v čase tendencia histologizovať aj diagnózy inak potvrdené len cytologicky/klinicky. Z prevalentného počtu pacientov so všetkými primárnymi zhubnými nádormi pľúc predstavovali podľa výsledkov štúdie 48,73 % pacienti s adenokarcinómami a 31,21 % pacienti s ostatnými NSCLC (okrem adenokarcinómov, tzn. dominantne skvamocelulárne, adenoskvamózne a veľkobunkové karcinómy). Rozdelenie NSCLC na adenokarcinómy a iné NSCLC sa v rámci výpočtu celkovej cieľovej populácie realizovalo pre odlišné podielové zastúpenia EGFR a ALK testovania pri týchto dvoch histologických kohortách. Na základe publikovaných údajov sa zistilo, že 54,54 % prevalentných chorých je v I.-III. klinickom štádiu, z ktorých 7,78 % pacientov v horizonte jedného roka progreduje do IV. (tzn. metastatického) klinického štádia a 23,96 % pacientov do III.b. (tzn. lokálne pokročilého) klinického štádia. Tieto miery progresie boli aplikované na obe histologické skupiny NSCLC.

Podiel EGFR testovaných dosahuje podľa výsledkov retrospektívnej štúdie 87,40 % pri prevalentných adenokarcinómoch a 20,38 % pri ostatných prevalentných NSCLC. Genetické alterácie ALK génu pri nemalobunkových karcinómoch pľúc sa v súlade so smernicami ESMO a s národnými smernicami vyšetrovania týchto histologických typov nádorov pľúc vyšetrujú pri pokročilých a metastatických ochoreniach, pričom vzhľadom k uznávanému princípu tzv. exkluzivity genetickej alterácie, podľa ktorého v predterapeutickej fáze sa môže v nádore vyskytnúť len jedna tzv. driver genetická alterácia, sa logicky začína v biopticky vyšetrovanom tkanive vždy vyšetrenie najčastejšej mutácie a tou je gén EGFR. Testovanie stavu ALK sa realizuje len vo vzorkách tých pacientov, v ktorých mutácia EGFR nie je prítomná. Z tohto dôvodu sa aj veľkosť populácie ALK pozitívnych pacientov s metastatickým nemalobunkovým nádorom pľúc vhodných na liečbu liekom Alunbrig vypočítala z podielov EGFR testovaných a negatívnych pacientov. Podiel prevalentných pacientov s adenokarcinómami, ktorí boli EGFR negatívni, predstavoval v SR 80,32 %. Podiel prevalentných pacientov s iným typom NSCLC, ktorí boli EGFR negatívni bol 89,41 %. Pri potvrdenej EGFR negativite je podiel ALK testovaných prevalentných pacientov s adenokarcinómom pľúc a s iným typom NSCLC 96,94 %, respektíve 71,05 %. Pozitivita ALK sa detegovala u 5,87 % pacientov s prevalentým adenokarcinómom. U prevalentných pacientov s iným typom NSCLC sa zaznamenal nulový podiel pozitivity ALK.

Pri novodiagnostikovaných pacientoch sa vo výpočte celkovej cieľovej populácie použil konzervatívny predpoklad 100 %-nej mikroskopickej verifikácie ochorenia, avšak z tohto podielu je v prvom roku po stanovení diagnózy podľa výsledkov celoslovenskej deskriptívnej štúdie histologicky potvrdených 77,42 % pacientov, zvyšní pacienti sú diagnostikovaní cytologicky. V rámci tejto skupiny pacientov bolo 46,10 % adenokarcinómov a 31,34 % iných typov NSCLC. Z novodiagnostikovaných pacientov (s adenokarcinómom, ako aj s iným typom NSCLC) sa podľa predikcie publikovaných národných údajov pre r. 2022 v SR odhaduje proporcia 67,9 % pacientov vo IV. klinickom štádiu. Podľa odhadu odborníkov sa v III.b. klinickom štádiu (tzn. lokálne pokročilom klinickom štádiu) nachádza 19,50 % pacientov s NSCLC. V roku 2021 (posledný dostupný rok hard-data) sa na podieloch genetických testovaní odrazil vysoko suspektne vplyv pandémie Covid, nakoľko sa zistilo mierne zníženie počtu EGFR testovaných novodiagnostikovaných adenokarcinómov (86%) aj iných typov NSCLC (18,34%). U novodiagnostikovaných pacientov bol podiel EGFR negatívnych pacientov s adenokarcinómom 78,66 % a s iným typom NSCLC 89,62 %.

U novodiagnostikovaných EGFR negatívnych pacientov s adenokarcinómom a iným typom NSCLC dosahuje pozitivita ALK testovania 97,22 % respektíve 67,37 %. Pozitivita ALK sa detegovala u 5,9 % pacientov s novodiagnostikovaným adenokarcinómom. Pacienti s iným typom NSCLC dosiahli v novodiagnostikovanom ramene nulový podiel pozitivity ALK.

Veľkosť populácie pacientov s pokročilým ALK+  NSCLC predstavuje v SR v reálnych počtoch pre r. 2021/2022 n=56 pacientov (18 prevalentných pacientov a 38 novodiagnostikovaných pacientov). Pri prepočte na stredný stav dospelej populácie (5 476 815 dospelých obyvateľov v roku 2021) tak pomer výskytu pacientov vhodných na liečbu ochorenia v zmysle registrovanej indikácie lieku Alunbrig je 0,51 : 50 000, t. j. nižší ako 1 : 50 000. Tento odhad veľkosti populácie je realistický, založený na skutočných podieloch a výsledkoch EGFR/ALK testovania pacientov v SR v závislosti od histologického  typu nádoru.

Záver: V predkladanej deskriptívnej štúdii, doplnenej o extenzívny kvalitatívny prierezový prieskum, sa hodnotili vybrané deskriptívne charakteristiky pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v SR. Získané údaje sa môžu sa použiť ako relevantný zdroj pre odhad veľkosti cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu liekom Alunbrig.

Tabuľka 1: Výpočet cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu liekom Alunbrig v zmysle SPC (prevalentné rameno)

* konzervatívny predpoklad **spomedzi diagnostikovaných,

Tabuľka 2: Výpočet cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu liekom Alunbrig v zmysle SPC (rameno novodiagnostikovaných)

*spomedzi diagnostikovaných

Posledná aktualizácia: 28.02.2022