Kvantifikácia počtu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým ALK pozitívnym karcinómom pľúc v SR.

Martina Ondrušová1, Martin Suchanský1

1Pharm-In, spol. s r. o., Bratislava

 Úvod: Zhubný nádor pľúc (diagnóza C34 podľa MKCH), ktorý patril k zriedkavým ochoreniam na začiatku 20. storočia, je v súčasnosti najčastejšou malignitou u mužov vo väčšine krajín sveta. Napriek pokrokom vo výskume prekročila epidemiologická závažnosť karcinómu pľúc celosvetovo hranice tretieho milénia. U žien sa vyskytuje na 3. mieste, hneď po karcinóme prsníka a karcinóme kolorekta. Vyššia incidencia aj mortalita u mužov sa vo viacerých krajinách dáva do súvisu aj s nižšou sociálnou triedou, hoci u žien nie je tento trend taký jednoznačný. Odhad celosvetovej päťročnej intervalovej prevalencie v roku 2018 predstavoval 2,13 milióna prípadov. Príčina vzniku tohto ochorenia je multifaktoriálna, pričom medzi známymi rizikovými faktormi dominuje fajčenie. Popri pôsobení tohto hlavného rizikového faktora sa na vzniku karcinómu pľúc môžu uplatňovať aj iné príčiny a niektoré z nich môžu synergicky s fajčením výrazne zvyšovať riziko vzniku ochorenia, napr. radón, profesionálna expozícia polycyklickým aromatickým uhľovodíkom, expozícia azbestu a pod. Z endogénnych rizikových faktorov sa popisuje súvislosť so zvýšenou aktivitou cytochrómu P450, ďalej so zníženou aktivitou glutatión-S-transferázy, a polymorfizmami na úrovni konkrétnych génov (napr. 15q25) zabezpečujúcich metabolizmus xenobiotík endogénneho aj exogénneho pôvodu. z histologického hľadiska tvoria majoritnú časť všetkých karcinómov pľúc (približne 85 %) nemalobunkové karcinómy pľúc (NSCLC, non-small cell lung carcinoma). Medzi génovými zmenami sa najčastejšie objavuje mutácia p53, ktorá býva pri 80 % malobunkových a 50 % nemalobunkových nádorov. Často sa vyskytuje aj zvýšená expresia niektorých onkogénov zo skupiny c-myc. V 3 % až 7 % NSCLC prípadov je prítomná genetická mutácia génu ALK (kináza anaplastického lymfómu).

Celosvetový výskyt ochorenia: V celosvetových odhadoch IARC WHO pre r. 2018 predstavoval počet novodiagnostikovaných zhubných nádorov priedušnice, priedušiek a pľúc 1 368 524 mužov (štandardizovaná incidencia priamou metódou na svetovú populáciu, ASR-W 31,5/100 000) a 725 352 u žien (ASR-W incidencia 14,6/100 000), ASR-W incidencia je teda z globálneho hľadiska výrazne vyššia u mužov ako u žien, a to až 2,2-násobne. ASR-W incidencia dosahuje najvyššie hodnoty v Mikronézii (ASR-W muži: 54,1 a ženy: 24,0/100 000), Polynézii (ASR-W muži: 52,0 a ženy: 24,6/100 000) a strednej a východnej Európe (ASR-W muži: 49,3 a ženy: 11,9/100 000), pričom najvyššia ASR-W incidencia u žien bola evidovaná v severnej Amerike (30,7/ 100 000). Karcinóm pľúc predstavuje 11,6 % z odhadu všetkých zhubných nádorov na svete v r. 2018 (u oboch pohlaví spolu), pričom na úmrtnosti sa podieľa v miere až 18,4 %.

Deskriptívna epidemiológia v SR: Na Slovensku predstavoval karcinóm pľúc v poslednom štatisticky spracovanom a publikovanom r. 2011 tretí najčastejšie diagnostikovaný zhubný nádor u mužov a štvrtý u žien (s výnimkou nemelanómových nádorov kože). ASR-W incidencia karcinómu pľúc u mužov v SR počas celého sledovaného obdobia rokov 1968–2011 štatisticky nevýznamne stúpala s medziročnou priemernou zmenou 0,17 % (p>0,05) (AAPC). Štatisticky nesignifikantný nárast trendu incidencie u mužov počas celého sledovaného obdobia vysvetľuje analýza jednotlivých bodov zlomu v časovom trende, kde sa zistilo, že od roku 1971 do roku 1976 a od roku 1978 do roku 1987 incidencia štatisticky významne stúpala (APC 6,98 %, resp. 3,03 %), no od roku 1987 do roku 1994 a od roku 2003 do roku 2011 incidencia signifikantne klesala (APC −2,33 %, resp. −1,04 %) (p<0,05). ASR-W mortalita kopíruje krivky incidencie na mierne nižších hodnotách, zaznamenal sa štatisticky nesignifikantný nárast od r. 1968 až do posledného analyzovaného roku (medziročne o AAPC rovné 0,14 %). U žien v SR je situácia odlišná, ASR-W incidencia karcinómu pľúc počas celého sledovaného obdobia (roky 1968–2011) signifikantne stúpala v priemere o 1,66 % ročne (p<0,05) (AAPC), pričom najvyššie priemerné ročné zmeny boli evidované v rokoch 1980-1984 (APC 6,25 %) a v rokoch 2001-2011 (APC 5,47 %) (p<0,05). Mierny nesignifikantný pokles incidencie u žien bol zaznamenaný v období rokov 1968-1974 (APC -0,78 %). ASR-W mortalita v dôsledku ZN priedušiek a pľúc u žien v SR mala v sledovanom období rokov 1968–2017 štatisticky signifikantný rastúci trend o 1,44 % ročne (p<0,05) (AAPC).

V rámci vývoja klinických štádií ochorenia sa u mužov v SR dlhodobo zaznamenáva nepriaznivý trend poklesu počtu novodiagnostikovaných ochorení v I. klinickom štádiu, relatívne stabilizované hodnoty v II. a III. klinickom štádiu a signifikantný nárast počtov ochorení vo IV. klinickom štádiu (pri súčasne klesajúcom podiele pacientov v nezatriedenom klinickom štádiu). U žien sa, naopak, zaznamenáva mierny nárast počtu ochorení diagnostikovaných v I. klinickom štádiu, na úkor II. klinického štádia, kde je počet pacientok minimálny. Počet ochorení v III. klinickom štádiu je dlhodobo stabilizovaný a podiel pacientok vo IV. klinickom štádiu prudko narastá. Nakoľko však nie je možné zohľadniť zmeny v jednotlivých používaných TNM klasifikáciách a zároveň NOR SR nepublikuje výsledky validácie vlastných dát, nie je možné analyzovať, do akej miery sa na týchto zmenách podieľajú systémové administratívne vplyvy alebo reálny vývoj klinických dát.

Cieľ: Na Slovensku sa doposiaľ oficiálne neanalyzovala a nepublikovala veľkosť cieľovej populácie pacientov s pokročilým nemalobunkovým ALK pozitívnym karcinómom pľúc, ktorí sú vhodní na liečbu brigatinibom. Z tohto dôvodu sa realizoval prierezový prieskum nadväzujúci na výstupy z deskriptívnej epidemiologickej štúdie , ktorá analyzovala výsledky mikroskopických vyšetrení u novodiagnostikovaných pacientov s karcinómom pľúc v SR v r. 2011-2015 na šiestich najväčších pracoviskách patológie v SR. Pre účely odhadu veľkosti populácie vhodnej na liečbu brigatinibom sa deskriptívna štúdia doplnila o cielený, reprezentatívny kvantitatívny prieskum s odborníkmi manažujúcimi toto ochorenie, pričom sa zisťovali exaktné početnosti pacientov dispenzarizovaných na pracoviskách podľa definovanej štruktúry. Výsledky štúdie a reprezentatívneho prieskumu sa validovali s odborníkmi v oblasti pneumo-onkológie.

Materiál a metodika: Podklady pre výpočty deskriptívnej epidemiológie zhubných nádorov pľúc sa získali z národných databáz a výstupov Národného onkologického registra (NOR) SR (sumárne z národného epidemiologického portálu zhubných nádorov, ktorý analyzoval dáta v r. 1968-2003 a bol dostupný do r. 2009 a ďalej z ročeniek NOR SR), zo Štatistického úradu SR, z údajov zdravotných poisťovní v SR zverejnených na portáli MZ SR a z celosvetových databázových výstupov IARC WHO o incidencii, mortalite, prevalencii a prežívaní pacientov. Na analýzu vývoja trendu incidencie a mortality v čase sa použil log-lineárny model joinpoint regresnej analýzy s využitím softvéru Joinpoint Regression Program. Na výpočet absolútnej prevalencie sa použil model založený na Weibullovom rozdelení, ktoré aproximuje prežívanie pacientov s karcinómom pľúc. Do výpočtu sa vzala celá populácia prežívajúcich pacientov s karcinómom pľúc, bez ohľadu na dátum stanovenia diagnózy. Zastúpenie klinických štádií karcinómu pľúc na Slovensku sa spracovalo z dostupných národných dát (r. 1978-2011) a z predikcií (r. 2012 až 2020), pričom vývoj nezohľadňuje zmeny v TNM klasifikáciách.

V rámci deskriptívnej štúdie sa vyzbieralo 5 408 novodiagnostikovaných prípadov primárnych zhubných nádorov pľúc u pacientov v SR, diagnostikovaných v r. 2011-2015. Tento podiel predstavuje 41,41 % z celkového odhadovaného počtu všetkých novodiagnostikovaných prípadov ochorení v danom období v SR. Vyzbieraná kohorta je reprezentatívna s prípustnou toleranciou chyby výsledkov o hodnote 1,02 %.

Výsledky: Hodnoty štandardizovanej incidencie karcinómu pľúc u mužov v SR vykazujú štatisticky signifikantne klesajúci trend od r. 1987, mortalita kopíruje krivky incidencie na mierne nižších hodnotách. Predikcia počtu novodiagnostikovaných prípadov ochorení pre r. 2020 predstavuje u oboch pohlaví spolu 2 946 prípadov (ASR-W incidencia 27,70/100 000). Odhad mortality pre r. 2020 predstavuje 2 290 prípadov (ASR-W mortalita 20,71/100 000) u mužov a žien (spolu). Počet všetkých žijúcich pacientov s karcinómom pľúc (absolútna prevalencia) v r. 2011 v SR predstavoval podľa údajov z NOR SR 4 952 prípadov a predikcia ku koncu r. 2019 predstavuje 4 931 chorých.

Pri prevalentných pacientoch sa konzervatívne predpokladá 100 % mikroskopická verifikácia nádorov. Ďalej sa z mikroskopicky verifikovaných nálezov konzervatívne predpokladá 100 % histologicky potvrdených prípadov, z ktorých chorí s adenokarcinómom tvoria podiel 30,12 %, zatiaľ čo 38,69 % pacientov má niektorý z ostatných nemalobunkových typov nádorov (ide predovšetkým o skvamocelulárny karcinóm, adenoskvamózny a veľkobunkový karcinóm, ďalej len iné typy NSCLC). Na základe publikovaných údajov sa zistilo, že 54,54 % prevalentných chorých je v I.-III. klinickom štádiu, z ktorých 7,78 % pacientov v horizonte jedného roka progreduje do IV. (tzn. metastatického) klinického štádia a 23,96 % pacientov do III.b. (tzn. lokálne pokročilého) klinického štádia.

Pri novodiagnostikovaných pacientoch sa v odhade použil konzervatívny predpoklad 100 %-nej mikroskopickej verifikácie ochorenia, avšak z tohto podielu je v prvom roku po stanovení diagnózy podľa výsledkov celoslovenskej deskriptívnej štúdie histologicky potvrdených 77,42 % pacientov, zvyšní pacienti sú diagnostikovaní cytologicky. V rámci tejto skupiny pacientov bolo 30,12 % adenokarcinómov a 38,62 % iných typov NSCLC. Z novodiagnostikovaných pacientov (s adenokarcinómom, ako aj s iným typom NSCLC) sa podľa predikcie publikovaných národných údajov pre r. 2020 v SR odhaduje proporcia 57,83 % pacientov vo IV. klinickom štádiu. Podľa odhadu odborníkov sa v III.b. klinickom štádiu (tzn. lokálne pokročilom klinickom štádiu) nachádza 23,96 % pacientov s adenokarcinómom a 19,50 % pacientov inými typmi NSCLC.

Podiel EGFR testovaných dosahuje podľa výsledkov extenzívneho prieskumu pri adenokarcinómoch na Slovensku 78,38 %, pri ostatných nemalobunkových karcinómoch pľúc je tento podiel nižší a váženým priemerom dosahuje 21,05 %. Genetické alterácie ALK génu pri nemalobunkových karcinómoch pľúc sa v súlade s recentne upravenými smernicami ESMO a s národnými smernicami vyšetrovania týchto histologických typov nádorov pľúc vyšetrujú pri pokročilých a metastatických ochoreniach, pričom vzhľadom k uznávanému princípu tzv. exkluzivity genetickej alterácie, podľa ktorého v predterapeutickej fáze sa môže v nádore vyskytnúť len jedna tzv. driver genetická alterácia, sa logicky začína v biopticky vyšetrovanom tkanive vždy vyšetrenie najčastejšej mutácie a tou je gén EGFR. Testovanie stavu ALK sa realizuje len vo vzorkách tých pacientov, v ktorých mutácia EGFR nie je prítomná. Z tohto dôvodu sa aj veľkosť populácie ALK pozitívnych pacientov s metastatickým nemalobunkovým nádorom pľúc vhodných na liečbu brigatinibom vypočítala z podielov EGFR testovaných a negatívnych pacientov. Podiel pacientov, ktorí boli EGFR negatívni, predstavuje podľa odborných odhadov (vážený priemer výsledkov podľa zastúpenia histologických typov) 85,06 % u pacientov s adenokaricnómom, a 89,27 % pri ostatných NSCLC. Podiel ALK testovaných pacientov pri adenokarcinómoch pľúc a EGFR negativite dosahuje v SR 76,19 %, pri ostatných nemalobunkových karcinómoch pľúc 15,52 % (vážený priemer uvedených histologických typov). Pozitivita ALK sa pri adenokarcinómoch detekuje v SR v 8,29 %, pri ostatných nemalobunkových histologických typoch nádorov pľúc 4,84 % (vážený priemer). Veľkosť populácie pacientov s pokročilým nemalobunkovým ALK+ karcinómom pľúc predstavuje v SR v odhadoch pre r. 2020 n=36 pacientov, z toho je približne 11 prevalentných pacientov a 25 novodiagnostikovaných pacientov. Pri prepočte na stredný stav dospelej populácie (4 438 180 dospelých obyvateľov v roku 2019) tak pomer výskytu pacientov vhodných na liečbu ochorenia v zmysle registrovanej indikácie lieku Alunbrig je 0,40 : 50 000, t. j. nižší ako 1 : 50 000. Tento odhad veľkosti populácie je realistický, založený na skutočných podieloch a výsledkoch EGFR/ALK testovania pacientov v SR podľa jednotlivých nemalobunkových histologických typov nádorov.

Záver: V predkladanej deskriptívnej štúdii, doplnenej o extenzívny kvalitatívny prierezový prieskum, sa hodnotili vybrané deskriptívne charakteristiky pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v SR. Získané údaje sa môžu použiť ako relevantný zdroj pre odhad veľkosti cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu brigatinibom.

Posledná aktualizácia: 11.09.2020

Príloha 1: Výpočet veľkosti cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu brigatinibom v SR pre r. 2020, reálny odhad.

Príloha 1


Máte záujem o publikáciu?

V prípade, že máte záujem o zakúpenie niektorej analýzy, alebo štúdie, kontaktujte nás.

Máte záujem o niektorú publikáciu?

Radi zodpovieme na Vaše otázky.

pharmin@pharmin.sk

Alebo nás navštívte

Kontaktujte nás

Chýbajú vám dáta z reálnej klinickej praxe?

Realizujeme epidemiologické analýzy a štúdie manažmentu, nákladovosti a spotreby zdravotnej starostlivosti.

V prípade že máte záujem, kontaktujte nás.

Mám záujem

Chcete dostávať aktuálne info z liekovej politiky?

Služba Pharm-Info Vám sprístupní aktuálne informácie z oblasti registrácie, kategorizácie a legislatívy upravujúcej liekovú politiku v SR.

Kontaktujte nás