Deskriptívne epidemiologické ukazovatele pacientov so spinálnou muskulárnou atrofiou na Slovensku

Martina Ondrušová¹, Miriam Kolníková², Katarína Okáľová³, Eva Lazarová⁴, Martin Suchanský¹, Monika Maronová¹

¹Pharm-In, spol. s r. o., Bratislava, ²Neurologická klinika NÚDCH, Bratislava, ³II. Detská klinika SZU, DFNsP Banská Bystrica, ⁴Detské neurologické oddelenie, DFN Košice

Úvod: Spinálna muskulárna atrofia (SMA) je závažné autozomálno-recesívne dedičné nervovo-svalové ochorenie spôsobené mutáciou génu SMN1 lokalizovaného na 5. chromozóme, čo vedie k poruche tvorby SMN proteínu nevyhnutného pre prežívanie alfa motoneurónov miechy. Gén SMN2 je centromerická kópia génu SMN1, charakterizovaná ako hlavný modifikátor závažnosti ochorenia. U pacientov sa pozoruje variabilita v počte kópií génu SMN2 a zároveň  aj významná súvislosť medzi počtom kópií génu SMN2 a závažnosťou ochorenia, ktorá je definovaná diagnostikovaným typom SMA (0-4). Väčšina pacientov so SMA typu 1 má dve kópie génu SMN2, pacienti so SMA typu 2 a 3 a majú prevažne tri kópie génu SMN2, pacienti so SMA typu 3b majú prevažne štyri kópie génu SMN2 a pacienti so SMA typu 4 majú štyri až šesť kópií génu SMN2. Pre prognózu a terapeutické prístupy je okrem počtu kópií génu SMN2 určujúca aj závažnosť klinického prejavu ochorenia, ako je vek nástupu príznakov a rozsah porúch v motorickom vývoji dieťaťa.

SMA sa vyskytuje približne u 1 z 11 000 živonarodených detí. Svojím závažným priebehom u neliečených pacientov so vznikom ochorenia do 6 mesiacov spôsobuje úmrtie v dôsledku prehlbujúcej sa ventilačnej insuficiencie. U pacientov so SMA sa rozvíja progresívna, prevažne pletencová slabosť a atrofizácia svalov, pacienti buď vôbec nenadobudnú schopnosť sedieť, stáť, chodiť alebo ak aj áno, objavením sa príznakov choroby túto schopnosť postupne strácajú.

Cieľ práce, materiál a metodika: Na Slovensku nie sú publikované aktualizované (k r. 2020) údaje o počtoch a prerozdelení pacientov so SMA. V súlade s aktualizovanou indikáciou lieku onasemnogén abeparvovek, ktorý je určený pre pacientov so SMA s bialelickou mutáciou v géne SMN1 a klinicky diagnostikovanou SMA typu 1 do 36 mesiacov veku, 13,5 kg telesnej hmotnosti a s minimálnym skóre 12 bodov v CHOP Intend hodnotení, a pre pacientov s 5q SMA s bialelickou mutáciou v géne SMN1 a až troma kópiami génu SMN2 do 36 mesiacov veku, 13,5 kg telesnej hmotnosti a s minimálnym skóre 12 bodov v CHOP Intend hodnotení, sa realizovala retrospektívna štúdia založená na hard-dátach od všetkých pacientov so SMA v tejto definovanej kohorte v SR. S cieľom identifikovať vybrané epidemiologické charakteristiky týchto pacientov, vrátane vekových a hmotnostných ukazovateľov podľa pohlavia, typu SMA, počtu kópií génu SMN2 a CHOP Intend skóre sa vyzbierali informácie o početnostiach pacientov podľa pred-definovaných kritérií na všetkých (troch) centrách dispenzarizujúcich pacientov so SMA v SR.

Štúdia sa realizovala formou zberu neagregovaných plne anonymizovaných údajov v riadkovom zápise od všetkých pacientov so SMA v SR, ktorí spĺňali nasledovné inklúzne kritériá:

• Mali klinicky potvrdenú SMA typu 1 s mutáciou v SMN1 géne
• Mali potvrdenú SMA s mutáciou  v SMN1 géne a až tromi prítomnými kópiami génu SMN2, čo zahŕňa SMA typu 1 až 3a. (v určitých prípadoch.)

Do štúdie sa vyzbierali definované údaje od všetkých registrovaných  pacientov so SMA typu 1 až 3.

Výsledky: K začiatku mája 2020 sa na Slovensku registrovalo vo všetkých troch centrách 68 pacientov so SMA typu 1 až 3a, tzn. išlo o pacientov, ktorí majú potvrdenú SMA pri súčasne možnej prítomnosti jednej až štyroch kópií génu SMN2. Z populácie 68 pacientov v registri je k dispozícii jednoznačný záznam o úmrtí pri troch pacientoch, avšak u ďalších dvoch pacientov je zmienka o ich potenciálnom úmrtí bez možnosti aktualizovať tento status. Za prevalenciu všetkých pacientov so SMA typu 1 až 3a  v SR preto považujeme 65 pacientov, čo je konzervatívny prístupom vo vzťahu k cieľu štúdie (reálny počet pacientov predstavuje n=63, avšak bez možnej identifikácie dátumov úmrtí u dvoch pacientov.) Zo 65 prežívajúcich pacientov so SMA typu 1 až 3a  bolo aktuálne 60 % mužov a 40 % žien. 86,15 % pacientov malo SMA typu 1 až 2 (z toho jeden pacient mal prechod medzi typom 1 a 2), a len 9 pacientov (13,85 %) malo SMA typu 3a. Jednu až tri kópie SMN2 génu malo spolu 38 pacientov, avšak 18 chorých (pričom takmer výlučne išlo o starších prežívajúcich pacientov) nemalo uvedený záznam o počte kópií SMN génu.

Z celkovej kohorty prežívajúcich pacientov so SMA (n=65 chorých) nemali údaj o vekovej kategórii v čase zberu dát zaznamenaní dvaja pacienti.

Vo veku do 36 mesiacov života vrátane sa v SR k začiatku mája 2020 registrovalo n=15 chorých so SMA typu 1 až 3a, avšak len n=13 chorých malo jednu až tri kópie génu SMN2 (jeden 22-ročný pacient s SMA typu 3a nemal uvedený počet kópií SMN2 génu a jeden 36-ročný pacient s SMA typu 3a mal štyri kópie SMN2 génu.) Zvyšní trinásti pacienti mali vek do 36 (vrátane) mesiacov v čase zberu údajov, do 13,5 (vrátane) kg, všetci mali  SMA typu 1 až 2  s dvomi až tromi kópiami SMN2 génu, všetci pacienti s výnimkou jedného boli symptomatickí a všetci pacienti (s výnimkou jedného) boli v čase zberu kohorty dát na liečbe nusinersenom. Jeden neliečený pacient mal v čase zberu dát 2 mesiace a bol aktuálne v schvaľovacom procese na liečbu nusinersenom, jeden pacient mal v čase zberu dát konkomitantne podaný nusinersen (z úhrady ZP) aj onasemnogén abeparvovek (zo sponzorských darov), jednému pacientovi liečenému nusinersenom sa v čase zberu dát plánovalo podať onasemnogén abeparvovek (čo sa podľa doplňujúcich informácií zrealizovalo 27.5.2020 z úhrady ZP.) Z toho vyplýva, že zo všetkých prevalentných pacientov so SMA typu 1 až 3a a s max. troma kópiami SMN2 génu pri súčasne splnenej podmienke veku do 36 mes. a 13,5 kg (vrátane) sa v SR k júnu 2020 vyskytovalo 13 chorých (z toho 10 pacientov malo minimálne CHOP Intend skóre 12), všetkých v liečbe nusinersenom a dvaja konkomitantne po aplikovanej liečbe onasemnogénom abeparvovekom (tab. č. 1). Z tejto kohorty pacientov by odborníci na základe ostatných klinických charakteristík pacientov (napr. údaj o potrebe ventilačnej podpory a pod.) aplikovali onasemnogén abeparvovek ešte ďalším dvom pacientom, čím by sa vysýtila celá populácia vhodných na génovú liečbu k polovici r. 2020.

Podľa výstupov z registra a odhadu odborníkov sa každoročne predpokladá 6 novo-pribudnutých (novonarodených) pacientov so SMA typu 1 až 3a s maximálne tromi kópiami SNM2 génu v SR.

Tab. č. 1.: Prehľadová tabuľka pacientov so spinálnou muskulárnou atrofiou (SMA) s bialelickou mutáciou v géne SMN1 a klinicky diagnostikovanou SMA typu 1 do 36 mesiacov veku, 13,5 kg telesnej hmotnosti, a pacientov s 5q SMA s bialelickou mutáciou v géne SMN1 a až troma kópiami génu SMN2 do 36 mesiacov veku, 13,5 kg telesnej hmotnosti s uvedením CHOP Intend skóre a ďalších klinických parametrov

Záver: V predkladanej prierezovej štúdii sa zisťovali deskriptívne charakteristiky pacientov so SMA typu 1 až 3a v SR s cieľom identifikácie veľkosti populácie pacientov vhodných na liečbu onasemnogénom abeparvovekom. Získané údaje sa môžu použiť ako relevantný zdroj pre účely farmakoekonomických hodnotení.