Deskriptívne epidemiologické ukazovatele pacientov so spinálnou muskulárnou atrofiou na Slovensku-aktualizácia 2021.

Martina Ondrušová¹, Miriam Kolníková², Martina Bónová¹

¹Pharm-In, spol. s r. o., Bratislava, ²Neurologická klinika NÚDCH, Bratislava

Úvod: Spinálna muskulárna atrofia (SMA, skupina heterogénnych diagnóz G12 podľa MKCH) je závažné autozomálno-recesívne dedičné nervovo-svalové ochorenie spôsobené vo väčšine prípadov mutáciou génu SMN1 lokalizovaného na 5. chromozóme (ide o tzv. 5q-SMA). U nízkeho podielu prípadov (4 %) s heterogénnymi klinickými prejavmi SMA je gén SMN1 intaktný a plne funkčný a ochorenie je zapríčinené defektom iných génov (tzv. non-5q SMA).

Strata funkcie génu SMN1 vedie k poruche tvorby SMN proteínu nevyhnutného pre prežívanie alfa motoneurónov miechy. Gén SMN2 je centromerická kópia génu SMN1, charakterizovaná ako hlavný modifikátor závažnosti ochorenia. U pacientov sa pozoruje variabilita v počte kópií génu SMN2 a zároveň aj významná súvislosť medzi počtom kópií génu SMN2, časom rozvoja a závažnosťou ochorenia, ktorá je definovaná diagnostikovaným typom SMA. Pre prognózu a terapeutické prístupy je okrem počtu kópií génu SMN2 určujúca aj závažnosť klinického prejavu ochorenia, ako je vek nástupu príznakov a rozsah porúch v motorickom vývoji dieťaťa.

Závažnosť typu 5q-SMA je vyjadrená stupňami 1-4. U pacientov s najzávažnejšou formou SMA typu 1 (tzv. infantilná forma, s predpokladaným MKCH sub-kódom G12.0) dochádza k nástupu ochorenia do 6 mesiacov veku a zvyčajne sa detegujú jedna až dve kópie génu SMN2.  Pacienti s SMA typu 2 a nástupom ochorenia medzi 7. až 18. mesiacom veku majú prevažne tri kópie génu SMN2. Pacienti s SMA typu 3 (tzv. juvenilná forma) majú prevažne tri až štyri kópie génu SMN2, pričom podtyp SMA 3a sa zvyčajne prejaví vo veku 18 mesiacov až tri roky a podtyp SMA 3b vo veku 3-18 rokov. Pacienti s SMA typu 4 majú štyri a viac kópií génu SMN2 a mierne klinické prejavy až v dospelosti.

5q-SMA sa vyskytuje približne u 1 z 11 000 živonarodených detí. Svojím závažným priebehom u neliečených pacientov so vznikom ochorenia do 6 mesiacov spôsobuje úmrtie v dôsledku prehlbujúcej sa ventilačnej insuficiencie. U pacientov s 5q-SMA sa rozvíja progresívna, prevažne pletencová slabosť a atrofizácia svalov, pacienti buď vôbec nenadobudnú schopnosť sedieť, stáť, chodiť alebo ak aj áno, objavením sa príznakov choroby túto schopnosť postupne strácajú.

Cieľ práce, materiál a metodika: Na Slovensku nie sú publikované aktualizované (ku koncu r. 2020) údaje o počtoch a prerozdelení všetkých (detských aj dospelých) pacientov s SMA. Z tohto dôvodu sa v súlade s platnou  indikáciou lieku Evrysdi^®, ktorý je určený na liečbu pacientov s 5q-SMA vo veku 2 mesiace a viac, s klinicky diagnostikovanou SMA typu 1, 2 alebo 3 alebo jednou až štyrmi kópiami génu SMN2, realizovala retrospektívna štúdia založená na zbere hard-dát o početnostiach všetkých diagnostikovaných pacientov s SMA v SR. Cieľom kvantitatívnej štúdie bolo na vyzbieranej kohorte pacientov identifikovať vybrané epidemiologické charakteristiky, vrátane vekových a hmotnostných ukazovateľov podľa typu SMA, počtu kópií génu SMN2, poprípade iných ukazovateľov ako sú CHOP Intend skóre a HFMSE skóre. Do štúdie sa zapojili všetky genetické centrá v SR, ktoré diagnostikujú SMA a poskytli výstupné deskriptívne údaje v plne anonymizovanom štruktúrovanom zápise na základe predložených vstupných požiadaviek (bez možnosti identifikácie jednotlivca) za celé svoje obdobie diagnostiky SMA pacientov: Odd. genetiky pri DFNsP Bratislava, Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LF UK a UNB a súkromné genetické pracoviská Unilabs. Limitáciou takejto štúdie je nemožnosť vyradiť potenciálne mŕtvych jedincov, nakoľko genetické centrá touto informáciou ďalej nedisponujú a preto sa zozbieraná kohorta považuje za maximalistickú, aj so zahrnutými (neznámymi) úmrtiami predovšetkým u dospelej populácie (keďže populácia detských pacientov je dosledovaná aj klinicky a informácie o úmrtiach detí sú relevantné.) Výpis údajov do štúdie pripravil vedúci lekár genetického centra, za správnosť a úplnosť vypísania výstupov zodpovedal účastník štúdie, získané údaje sa spätne neoverovali. Štúdia nemala intervenčný charakter, nezasahovala do manažmentu pacienta, jej cieľom bolo zozbierať a štatisticky vyhodnotiť vybrané epidemiologické parametre u pacientov s geneticky potvrdenou SMA v SR. Štúdia nespôsobovala žiadne fyzické, psychické ani sociálne riziko, nezasahovala do privátnej sféry a nespôsobovala diskomfort, neovplyvňovala liečbu a ani iný manažment pacienta. Nakoľko štúdia nespôsobovala žiadne dodatočné náklady na vyšetrenia pacienta, nemenila jeho zdravotný stav ani záujem o chorobu, nebol potrebný informovaný súhlas pacienta. Tento dizajn deskriptívnej štúdie si nevyžaduje súhlas etickej komisie.

Výsledky: Ku koncu marca 2021 sa na Slovensku registrovalo vo všetkých centrách genetickej a molekulárnej diagnostiky n=88 pacientov s diagnostikovanou 5q-SMA. Z uvedenej celkovej populácie 88 pacientov  bol k dispozícii jednoznačný záznam o úmrtí pri štyroch dospelých, v rámci detskej populácie (do 18 r.) sa vyzbierali údaje výlučne len od žijúcich pacientov. Za prevalenciu všetkých pacientov s 5q-SMA v SR sa preto považuje kohorta n=84 pacientov, čo predstavuje 1,54 prípadov na 100 000 obyvateľov (0,77/50 000 obyvateľov) (Tab. 1).

Novodiagnostikovaných pacientov s SMA bolo v SR za posledný uzatvorený r. 2020 n=4,  (čo predstavuje hrubú incidenciu (CR) 0,04/50 000, štandardizovanú incidenciu priamou metódou na svetovú štandardnú populáciu (ASR-W) 0,06/50 000). Z týchto novodiagnostikovaných chorých boli dvaja v detskom veku (0 a 5 rokov) a dvaja dospelí (vo veku 23 a 39 rokov.)

Spomedzi 84 prežívajúcich pacientov s definitívne diagnostikovanou 5q-SMA (kohorta z genetických centier) bolo aktuálne 60 % mužov a 40 % žien. Všetci pacienti dispenzarizovaní v štúdii mali ku koncu marca 2021 aktuálny vek vyšší ako 2 mesiace. SMA 1. typu sa diagnostikovala u n=27 pacientov (32,14 %), SMA 2. typu malo n =27 pacientov (32,14 %), SMA 3. typu (bez ďalšej špecifikácie) bola určená u troch pacientov (3,57 %), ďalej SMA 3a typu malo n=9 pacientov (10,71 %) a SMA 3b typu mal jeden pacient (1,19%). SMA 4. typu nebola diagnostikovaná ani u jedného pacienta. Typ SMA nebol uvedený u n=17 chorých (20,24 %). Jednu až štyri kópie SMN2 génu malo spolu diagnostikovaných 64 pacientov (76,20 %) a 20 chorých (23,80 %) nemalo uvedený žiadny záznam o počte kópií SMN2 génu.

V kohorte pacientov s určeným počtom kópií SMN2 génu mal 1 kópiu SMN2 génu zistenú jeden pacient (1,56 %), dve kópie SMN2 génu malo n=19 pacientov (29,69 %), tri kópie SMN2 génu malo n=30 pacientov (46,88 %) a štyri kópie SMN2 génu malo n=14 pacientov (21,88 %). Počet kópií SMN2 génu nebol uvedený u n=20 pacientov.  Z toho vyplýva, že zo všetkých prevalentných pacientov s SMA typu 1 až 3b alebo s jednou až štyrmi kópiami SMN2 génu pri súčasne splnenej podmienke veku nad 2 mesiace sa v SR k marcu 2021 vyskytovalo 84 pacientov, čo predstavuje kohortu spĺňajúcu indikačné kritériá  na liečbu liekom Evrysdi^® (Tab. 1).

V kohorte pacientov, ktorí v štúdii nemali uvedený typ SMA, malo všetkých n=17 pacientov zaznamenaný počet kópií SMN2 génu s nasledovnými deskriptívnymi charakteristikami: Pacient č. 1 ženského pohlavia vo veku 2 rokov a 2 kópiami SMN2 génu, pacient č. 2 mužského pohlavia vo veku 2 rokov a 2 kópiami SMN2 génu, pacient č. 3 ženského pohlavia vo veku 3 rokov a 3 kópiami SMN2 génu, pacient č. 4 ženského pohlavia vo veku 4 rokov a 1 kópiou SMN2 génu, pacient č. 5 mužského pohlavia vo veku 4 rokov a 2 kópiami SMN2 génu,  pacient č. 6 mužského pohlavia vo veku 5 rokov a 4 kópiami SMN2 génu,  pacient č. 7 ženského pohlavia vo veku 8 rokov a  3 kópiami SMN2 génu, pacient č. 8 ženského pohlavia vo veku 23 rokov a 3 kópiami SMN2 génu, pacient č. 9 mužského pohlavia vo veku 24 rokov a 3 kópiami SMN2 génu, pacient č. 10 mužského pohlavia vo veku 26 rokov a 4 kópiami SMN2 génu, pacient č. 11 mužského pohlavia vo veku 32 rokov a 3 kópiami SMN2 génu, pacient č. 12 mužského pohlavia vo veku 35 rokov a 3 kópiami SMN2 génu, pacient č. 13 ženského pohlavia vo veku 37 rokov a 2 kópiami SMN2 génu,  pacient č. 14 ženského pohlavia vo veku 39 rokov a 3 kópiami SMN2 génu, pacient č. 15 mužského pohlavia vo veku 39 rokov a 4 kópiami SMN2 génu, pacient č. 16 ženského pohlavia vo veku 46 rokov a 3 kópiami SMN2 génu a pacient č. 17 ženského pohlavia vo veku 48 rokov a 4 kópiami SMN2 génu.

V kohorte pacientov s SMA 1 typu malo dve kópie SMN2 génu n=13 pacientov (48,15 %), tri kópie SMN2 génu malo n=4 pacientov (14,81 %) a počet kópií nebol určený u n=10 pacientov (37,04 %). V kohorte pacientov s SMA 2 typu mali dve kópie SMN2 génu dvaja pacienti (7,41 %), tri kópie SMN2 génu malo n=18 pacientov (66,67 %) a počet kópií nebol určený siedmych pacientov (25,93 %). V kohorte pacientov s SMA 3 typu mali štyri kópie SMN2 génu dvaja pacienti (66,67 %) a počet kópií nebol určený u jedného pacienta (33,33 %). V kohorte pacientov s SMA 3a typu mali štyri kópie SMN2 génu siedmi pacienti (77,78 %) a počet kópií nebol určený u dvoch pacientov (22,22 %). V kohorte pacientov s SMA 3b typu mal určené štyri kópie SMN2 génu jeden pacient. V kohorte pacientov, ktorí nemali uvedený typ SMA mal jeden pacient 1 kópiu SMN2 génu (5,88%), dve kópie SMN2 génu mali štyria pacienti (23,53 %), tri kópie SMN2 génu malo osem pacientov (47,06 %) a štyri kópie SMN2 génu mali štyria chorí (23,53 %).

Z celkovej kohorty prežívajúcich pacientov s definitívne diagnostikovanou 5q-SMA (kohorta z genetických centier, n=84 chorých) nemal údaj o vekovej kategórii v čase zberu dát zaznamenaný jeden pacient (1,19 %). Najväčší podiel tvorila veková kategória 0-4 rokov a 5-9 rokov života, v ktorých bolo zhodne registrovaných n=23 pacientov (27,38 %), nasledovala veková kategória 15-19 rokov u n=12 pacientov (14,29 %) a veková kategória 10-14 rokov u n=9 pacientov (10,71 %).  Menšinový podiel tvorila veková kategória 30-34 rokov, kde bol registrovaný len jeden pacient (1,19 %) a veková kategória 40-44 rokov, v ktorej bol tiež registrovaný jeden pacient (1,19 %). Vo vekovej kategórii nad 50 rokov života nebol žiadny pacient.

U mužov dominovala veková kategória 0-14 rokov u n=15 chorých (30,61 %) a veková kategória 5-9 rokov u n=12 chorých (24,49 %). Menšinový podiel predstavovala veková kategória 30-34 rokov u jedného pacienta (2,04 %) a veková kategória 40-44 rokov tiež u jedného pacienta (2,04 %). U žien väčšinový podiel tvorila veková kategória 5-9 rokov u n=11 pacientov (31,43 %) a veková kategória 0-4 rokov u n=8 pacientov (22,86 %). Menšinový podiel predstavovala veková kategória 20-24 rokov u dvoch pacientov (5,71 %), veková kategória 35-39 rokov u dvoch pacientov (5,71%) a veková kategória 45-49 rokov u dvoch pacientov (5,71 %).

Pri SMA 1. typu väčšinový podiel tvorila veková kategória 0-4 rokov u n=12 pacientov (44,44 %)  a menšinový podiel predstavovala veková kategória 15-19 rokov u jedného pacienta (3,70 %). Pri SMA 2. typu dominovala veková kategória 5-9 rokov u n=11 pacientov (37,04 %) a menší podiel predstavovala veková kategória 20-24 rokov u jedného pacienta (3,70 %) a veková kategória 25-29 rokov u jedného pacienta (3,70 %).  Pri SMA 3. typu bol jeden pacient (33,3 %) registrovaný vo vekovej kategórii 10-14 rokov, jeden pacient (33,3 %) bol vo vekovej kategórii 15-19 rokov a jeden pacient (33,3 %) bol vo vekovej kategórii 40-44 rokov. Pri SMA typu 3a väčšinový podiel tvorila veková kategória 15-19 rokov u n=4 chorých (44,44 %)  a menšinový podiel predstavovala veková kategória 5-9 rokov u jedného pacienta (11,11 %) a veková kategória 35-39 rokov u jedného pacienta (11,11 %). Pri SMA typu 3b bol jeden pacient (100,0 %) vo vekovej kategórii 15-19 rokov. Pri SMA bližšie neurčeného typu bolo najviac n=5 pacientov (29,41 %) vo vekovej kategórii 0-4 rokov a menšinový podiel tvorila veková kategória 25-29 rokov u jedného pacienta (5,88 %) a 30-34 rokov tiež u jedného pacienta (5,88 %).

Priemerný aktuálny vek všetkých dispenzarizovaných pacientov v predkladanej štúdii predstavoval 12,64 rokov, medián veku bol 9 rokov, min. 0 rokov, max. 48 rokov. Priemerný aktuálny vek mužov bol stanovený na 12,38 rokov, medián veku bol 8,5 rokov, min. 0 rokov, max. 41 rokov. Priemerný aktuálny vek žien predstavoval 13,00 rokov, medián veku bol 9,0 rokov, min. 1 rok, max. 48 rokov.

Z celkovej kohorty prežívajúcich pacientov s definitívne diagnostikovanou 5q-SMA (n=84 chorých) malo údaj o hmotnosti v čase zberu dát zaznamenaných  n=45 pacientov (53,57 %). Údaje o hmotnosti malo v populácii SMA pacientov od 0-14 rokov zaznamenaných n=36 pacientov (65,46 %) a v populácii SMA pacientov nad 15 rokov n=9 pacientov (32,14 %). Záznamy hmotnosti boli podrobnejšie zdokumentované u detskej populácie z dôvodu dispenzarizácie detských pacientov nielen na centrách genetickej a molekulárnej diagnostiky, ale aj na neurologických pracoviskách. Priemerná hmotnosť všetkých dispenzarizovaných pacientov v predkladanej štúdii predstavovala hmotnosť 23,0 kg, medián hmotnosti bol 16,0 kg, min. hmotnosť 3,50 kg, max. hmotnosť 110,0 kg. Priemerná hmotnosť pacientov vo vekovej kategórii 0-14 rokov bola  hmotnosť 15,01 kg, medián hmotnosti bol 13,25 kg, min. hmotnosť 3,50 kg, max. hmotnosť 44,0 kg. Priemerná hmotnosť pacientov vo vekovej kategórii nad 15 rokov predstavovala hmotnosť 54,98 kg, medián hmotnosti bol 48,0 kg, min. hmotnosť 22,50 kg, max. hmotnosť 110,0 kg.

Z 84 prežívajúcich pacientov s SMA typu 1 až 3b malo záznam hodnoty HFMSE škály n=22 pacientov (26,19 %).  Hodnotu HFMSE škály malo zaznamenaných n=12 pacientov (54,55 %) pri SMA 2. typu, osem pacientov (36,36 %) pri SMA typu 3a a dvaja pacienti (9,09 %) pri SMA typu 3. Priemerné skóre HFMSE škály predstavovalo  36,05 bodu, medián skóre predstavoval 33,5 bodov, min. 13 bodov, max. 57 bodov. Najväčší podiel záznamov hodnoty HFMSE bol zaznamenaný vo vekovej kategórii 5-9 rokov u n=8 pacientov (36,36 %), predovšetkým z dôvodu ich centralizácie na jednom pracovisku, nasledovala veková kategória 15-19 rokov so záznamom u n=6 pacientov (27,27 %). Menšinový podiel predstavoval záznam vo vekovej kategórii 35-39 rokov u jedného pacienta (4,55 %) a záznam u jedného pacienta (4,55 %) bez udania veku.

Zo všetkých prevalentných pacientov s SMA typu 1 až 3 malo záznam hodnoty CHOP Intend škály n=22 pacientov (26,19 %).  Hodnotu Chop Intend škály malo zaznamenaných n=13 pacientov (59,09 %) pri SMA 1. typu a deväť pacientov (40,91 %) u SMA 2. typu. Priemerná skóre CHOP Intend škály bolo 34,59 bodu, medián skóre predstavoval 29,5 bodov, min. 6 bodov, max. 66 bodov. Najväčší podiel záznamu hodnoty CHOP Intend škály bol zaznamenaný vo vekovej kategórii 0-4 rokov u n=16 pacientov (72,73 %), nasledovala veková kategória 5-9 rokov so záznamom u n=5 pacientov (22,73 %). Vo vekovej kategórii 10-14 rokov mal záznam CHOP Intend škály jeden pacient (4,55 %).

Tabuľka 1. Prehľadová tabuľka pacientov so spinálnou muskulárnou atrofiou (SMA) vo veku 2 mesiace a viac, s klinicky diagnostikovanou SMA typu 1, 2 alebo 3 alebo jednou až štyrmi kópiami génu SMN2.

Tabuľka 2. Prehľadová tabuľka všetkých zozbieraných pacientov s geneticky potvrdenou spinálnou muskulárnou atrofiou (SMA) podľa typu SMA a počtu SNM kópií

*Počet všetkých prevalentných pacientov s geneticky potvrdenou 5q-SMA starších ako 2 mesiace v roku 2021
**spolu SMA typ 3, 3a, 3b

 Záver: V predkladanej prierezovej štúdii sa zisťovali deskriptívne charakteristiky pacientov s SMA v SR s cieľom identifikácie veľkosti populácie pacientov vhodných na liečbu liekom Evrysdi^®. Získané údaje sa môžu použiť ako relevantný zdroj pre účely farmakoekonomických hodnotení.