Kvantifikácia počtu pacientov s pokročilým a metastatickým nemalobunkovým ALK pozitívnym karcinómom pľúc v SR

Martina Ondrušová1, Martin Suchanský1
1Pharm-In, spol. s r. o., Bratislava

Úvod: Zhubný nádor pľúc (diagnóza C34 podľa MKCH), ktorý patril k zriedkavým ochoreniam na začiatku 20. storočia, je v súčasnosti najčastejšou malignitou u mužov vo väčšine krajín sveta. U žien sa vyskytuje na 4. mieste, hneď po karcinóme prsníka, krčka maternice a karcinóme kolorekta. Napriek pokrokom vo výskume prekročila epidemiologická závažnosť karcinómu pľúc celosvetovo hranice tretieho milénia. Príčina vzniku tohto ochorenia je multifaktoriálna, známe sú dominantné rizikové faktory, medzi ktorými je na prvom mieste fajčenie. Popri fajčení sa na vzniku karcinómu pľúc môžu uplatňovať aj iné príčiny a niektoré z nich môžu synergicky výrazne zvyšovať riziko vzniku ochorenia, napr. radón, profesionálna expozícia polycyklickým aromatickým uhľovodíkom, expozícia azbestu a pod. Z endogénnych rizikových faktorov sa popisuje súvislosť so zvýšenou aktivitou cytochrómu P450, ďalej so zníženou aktivitou glutatión-S-transferázy, a polymorfizmami na úrovni konkrétnych génov (napr. 15q25) zabezpečujúcich metabolizmus xenobiotík endogénneho aj exogénneho pôvodu. Medzi génovými zmenami sa najčastejšie objavuje mutácia p53, ktorá býva pri 80 % malobunkových a 50 % nemalobunkových nádorov. Často sa vyskytuje aj zvýšená expresia niektorých onkogénov zo skupiny c-myc. Vyššia incidencia aj mortalita u mužov sa vo viacerých krajinách dáva do súvisu aj s nižšou sociálnou triedou, hoci u žien nie je tento trend taký jednoznačný.

Celosvetový výskyt ochorenia: V celosvetových odhadoch IARC WHO pre r. 2012 predstavoval počet novodiagnostikovaných zhubných nádorov pľúc 1 241 601 u mužov (štandardizovaná incidencia priamou metódou na svetovú populáciu, ASR-W 34,2/100 000) a 583 100 u žien (ASR-W incidencia 13,6/100 000). Zároveň celosvetový počet zomretých s karcinómom pľúc predstavoval 1 098 702 mužov (ASR-W mortalita 30,0/100 000) a 491 223 žien (ASR-W mortalita 11,1/100 000). Karcinóm pľúc tak predstavuje 13% z odhadu všetkých zhubných nádorov na svete v r. 2012 (u oboch pohlaví spolu), pričom na úmrtnosti sa podieľa v miere až 19,4 %. Najvyššie hodnoty ASR-W incidencie ochorenia u mužov sa registrujú v Maďarsku, najnižšie v krajinách západnej a strednej Afriky. U žien je situácia mierne odlišná, najvyššie hodnoty incidencie sa registrujú v krajinách severnej Európy, Kanady a Severnej Ameriky, najnižšie v krajinách strednej a západnej Afriky.

Deskriptívna epidemiológia v SR: Na Slovensku predstavoval karcinóm pľúc v poslednom štatisticky spracovanom a publikovanom r. 2010 druhý najčastejšie diagnostikovaný zhubný nádor u mužov a piaty u žien (s výnimkou ne-melanómových nádorov kože). V rokoch 1968-1971 stúpala na Slovensku incidencia karcinómu pľúc u mužov nesignifikantne medziročne o 0,33 % (p>0,05), tento nárast sa po roku 1971 zintenzívnil na hodnotu 7,02 % (p0,05) a následne v roku 1979 sa zisťuje opätovný signifikantný nárast o 3,53 % (p<0,05), ktorý pretrvával až do roku 1986. Od r. 1986 sa zaznamenáva štatisticky významný pokles o -2,02 % ročne (p0,05), následne tento trend prešiel do nárastu o 6,29 % ročne (p>0,05). Po roku 1984 sa hodnota medziročného nárastu stabilizovala na 0,14 % (p>0,05), po roku 2001 začala stúpať o hodnotu 5,69 % medziročne (p<0,05) a na tejto hladine zotrvala až do konca sledovaného obdobia. ASR-W mortalita u žien v SR má taktiež nepriaznivo stúpajúci trend už od r. 1979.

V rámci vývoja klinických štádií ochorenia sa u mužov v SR dlhodobo zaznamenáva nepriaznivý trend poklesu počtov novodiagnostikovaných ochorení v I. klinickom štádiu, relatívne stabilizované hodnoty v II. a III. klinickom štádiu a signifikantný nárast počtov ochorení vo IV. klinickom štádiu (pri súčasne klesajúcom podiele pacientov v nezatriedenom klinickom štádiu). U žien sa, naopak, zaznamenáva mierny nárast počtov ochorení diagnostikovaných v I. klinickom štádiu, na úkor II. klinického štádia, kde je počet pacientok minimálny. Počet ochorení v III. klinickom štádiu je dlhodobo stabilizovaný a podiel pacientok vo IV. klinickom štádiu prudko narastá. Nakoľko však nie je možné zohľadniť zmeny v jednotlivých používaných TNM klasifikáciách a zároveň NOR SR nepublikuje výsledky validácie vlastných dát, nie je možné analyzovať, do akej miery sa na týchto zmenách podieľajú systémové administratívne vplyvy alebo reálny vývoj klinických dát.

Cieľ: Na Slovensku sa doposiaľ oficiálne neanalyzovala a nepublikovala veľkosť cieľovej populácie pacientov s metastatickým nemalobunkovým ALK+ karcinómom pľúc, ktorí sú vhodní na liečbu Zykadiou. Z tohto dôvodu sa realizoval prierezový prieskum nadväzujúci na výstupy z deskriptívnej epidemiologickej štúdie , ktorá analyzovala výsledky mikroskopických vyšetrení u novodiagnostikovaných pacientov s karcinómom pľúc v SR v r. 2011-2015 na šiestich najväčších pracoviskách patológie v SR. Pre účely odhadu veľkosti populácie vhodnej na liečbu Zykadiou sa deskriptívna štúdia doplnila o cielený, reprezentatívny kvalitatívny prieskum s odborníkmi manažujúcimi toto ochorenie. Výsledky štúdie a reprezentatívneho prieskumu sa validovali s odborníkmi v oblasti pneumo-onkológie .

Materiál a metodika: Podklady pre výpočty deskriptívnej epidemiológie zhubných nádorov pľúc sa získali z národných databáz a výstupov Národného onkologického registra (NOR) SR (sumárne z národného epidemiologického portálu zhubných nádorov, ktorý analyzoval dáta v r. 1968-2003 a bol dostupný do r. 2009 a ďalej z ročeniek NOR SR), zo Štatistického úradu SR, z údajov zdravotných poisťovní v SR zverejnených na portáli MZ SR a z celosvetových databázových výstupov IARC WHO o incidencii, mortalite, prevalencii a prežívaní pacientov. Na analýzu vývoja trendu incidencie a mortality v čase sa použil log-lineárny model joinpoint regresnej analýzy s využitím softvéru Joinpoint Regression Program. Na výpočet absolútnej prevalencie sa použil model založený na Weibullovom rozdelení, ktoré aproximuje prežívanie pacientov s karcinómom pľúc. Do výpočtu sa vzala celá populácia prežívajúcich pacientov s karcinómom pľúc, bez ohľadu na dátum stanovenia diagnózy. Zastúpenie klinických štádií karcinómu pľúc na Slovensku sa spracovalo z dostupných národných dát (r. 1978-2010) a z predikcií (r. 2011 a 2016), pričom vývoj nezohľadňuje zmeny v TNM klasifikáciách.

V rámci deskriptívnej štúdie sa vyzbieralo 5 408 novodiagnostikovaných prípadov primárnych zhubných nádorov pľúc u pacientov v SR, diagnostikovaných v r. 2011-2015. Tento podiel predstavuje 41,41 % z celkového odhadovaného počtu všetkých novodiagnostikovaných prípadov ochorení v SR. Vyzbieraná kohorta je reprezentatívna s prípustnou toleranciou chyby výsledkov o hodnote 1,02 %.

Reprezentatívnosť počtu pacientov pri kvalitatívnom celoslovenskom prieskume vychádzala z odhadovanej absolútnej prevalencie pacientov s karcinómom pľúc v SR. K účasti na prieskume sa pozvalo 76 špecialistov v pneumo-onkológii v rámci celej SR, z tohto počtu reagovalo na písomnú výzvu 29 respondentov (38,16%). Z uvedených 29 respondentov jeden zamietol účasť na prieskume a zvyšní 28 odborníci vyplnili online dotazník.

Výsledky: Hodnoty štandardizovanej incidencie karcinómu pľúc u mužov v SR vykazujú štatisticky signifikantne klesajúci trend od r. 1986, mortalita kopíruje krivky incidencie na mierne nižších hodnotách. Predikcia počtu novodiagnostikovaných prípadov ochorení pre r. 2018 predstavuje u oboch pohlaví spolu 2 803 prípadov (ASR-W incidencia 26,17/100 000). Odhad mortality pre r. 2018 predstavuje 2 240 prípadov (ASR-W mortalita 20,83/100 000) u mužov a žien (spolu). Počet všetkých žijúcich pacientov s karcinómom pľúc (absolútna prevalencia) v r. 2010 v SR predstavoval podľa údajov z NOR SR 4 902 prípadov, predikcia ku koncu r. 2017 predstavuje 4 655 chorých.

Pri prevalentných pacietoch sa konzervatívne predpokladá 100 % mikroskopická verifikácia nádorov. Podľa výsledkov publikovanej deskriptívnej štúdie má z mikroskopicky verifikovaných nálezov 22,58 % pacientov diagnózu stanovenú len cytologicky. Z histologicky potvrdených prípadov (77,42 %) je 30,12 % chorých s adenokarcinómom a 38,69 % pacientov s ostatnými ne-malobunkovými typmi nádorov (ide predovšetkým o skvamocelulárny karcinóm, adenoskvamózny a veľkobunkový karcinóm, ďalej len iné typy NSCLC). Na základe publikovaných údajov sa zistilo, že 58,04 % prevalentných chorých je v I.-III. klinickom štádiu, z čoho 7,78 % pacientov v horizonte jedného roka progreduje do IV. (tzn. metastatického) klinického štádia a 12,1 % pacientov do IIIb (tzn. lokálne pokročilého) klinického štádia.

Nie všetci novodiagnostikovaní pacienti sú v roku stanovenia diagnózy mikroskopicky verifikovaní, podľa národných údajov z NOR SR predstavuje tento podiel aritmetickým priemerom za posledných päť publikovaných rokov z ročeniek NOR SR 83,37 % u oboch pohlaví (spolu). Z tohto podielu je podľa výsledkov celoslovenskej deskriptívnej štúdie 77,42 % histologicky diagnostikovaných. V rámci tejto skupiny pacientov bolo 30,12 % adenokarcinómov a 38,62 % iných typov NSCLC. Z novodiagnostikovaných pacientov sa v odhadoch v SR pre r. 2018 nachádza podľa predikcie z národných publikovaných údajov 61,41 % vo IV. klinickom štádiu a 25,45 % v III. klinickom štádiu (z toho podľa odhadu odborníkov 19,50 % v IIIb, tzn. lokálne pokročilom klinickom štádiu), tieto hodnoty sa aplikovali na počty pacientov s adenokarcinómom a inými typmi NSCLC.

Podiel EGFR testovaných dosahuje podľa výsledkov extenzívneho prieskumu pri adenokarcinómoch na Slovensku 78,38 %, pri ostatných ne-malobunkových karcinómoch pľúc je tento podiel nižší a váženým priemerom dosahuje 21,05 %. Genetické alterácie ALK génu pri nemalobunkových karcinómoch pľúc sa v súlade s recentne upravenými smernicami ESMO a s národnými smernicami vyšetrovania týchto histologických typov nádorov pľúc vyšetrujú pri pokročilých a metastatických ochoreniach, pričom vzhľadom k uznávanému princípu tzv. exkluzivity genetickej alterácie, podľa ktorého v predterapeutickej fáze sa môže v nádore vyskytnúť len jedna tzv. „driver“ genetická alterácia, sa logicky začína v biopticky vyšetrovanom tkanive vždy vyšetrenie najčastejšej mutácie a tou je gén EGFR. Testovanie stavu ALK sa realizuje len vo vzorkách tých pacientov, v ktorých mutácia EGFR nie je prítomná. Z tohto dôvodu sa aj veľkosť populácie ALK pozitívnych pacientov s metastatickým nemalobunkovým nádorom pľúc vhodných na liečbu ceritinibom vypočítala z podielov EGFR testovaných a negatívnych pacientov. Podiel ALK testovaných pacientov pri adenokarcinómoch pľúc a EGFR negativite dosahuje v SR 76,19 %, pri ostatných nemalobunkových karcinómoch pľúc 15,52 % (vážený priemer uvedených histologických typov). Pozitivita ALK sa pri adenokarcinómoch detekuje v SR v 8,29 %, pri ostatných nemalobunkových histologických typoch nádorov pľúc 4,84 % (vážený priemer). Veľkosť populácie pacientov s pokročilým nemalobunkovým ALK+ karcinómom pľúc predstavuje v SR v odhadoch pre r. 2018 n=25 pacientov, z toho je približne 6 prevalentných pacientov a 19 novodiagnostikovaných pacientov. Pri prepočte na stredný stav dospelej populácie (4 434 430 dospelých obyvateľov v roku 2017) tak pomer výskytu pacientov vhodných na liečbu ochorenia v zmysle oboch registrovaných indikácií je 0,282:50 000, t.j. nižší ako 1:50 000. Tento odhad veľkosti populácie je realistický, založený na skutočných podieloch a výsledkoch EGFR/ALK testovania pacientov v SR podľa jednotlivých nemalobunkových histologických typov nádorov.

V prípade konzervatívneho odhadu veľkosti populácie pacientov, kedy by sa predpokladala 100 % histologická verifikácia všetkých pacientov s nádormi pľúc, rovnaký podiel ALK testovania pri ostatných nemalobunkových histologických typoch ako sa dosahuje pri adenokarcinómoch (tzn. pre obe histologické ramená by tento podiel predstavoval 78,38 %) a 100 % pretestovanosť EGFR negatívnej populácie pacientov na ALK prestavbu, počet EGFR negatívnych a ALK pozitívnych pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc by dosiahol v odhadoch v SR pre r. 2018 n=83 pacientov. Pri prepočte na stredný stav dospelej populácie (4 434 430 dospelých obyvateľov v roku 2017) tak pomer výskytu pacientov vhodných na liečbu ochorenia v zmysle registrovanej indikácie je pri tomto konzervatívnom odhade 0,936:50 000, t.j. naďalej nižší ako 1:50 000. Tento odhad je však maximalistický, s umelo navýšenými podielmi testovaní a preto je v reálnej praxi pravdepodobne nedosiahnuteľný.

Záver: V predkladanej deskriptívnej štúdii, doplnenej o extenzívny kvalitatívny prierezový prieskum, sa hodnotili vybrané deskriptívne charakteristiky pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v SR. Získané údaje sa môžu sa použiť ako relevantný zdroj pre odhad veľkosti cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu ceritinibom.

Posledná aktualizácia: 13.06.2018

Príloha 1: Výpočet veľkosti cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu ceritinibom v SR pre r. 2018, reálny odhad.


Máte záujem o publikáciu?

V prípade, že máte záujem o zakúpenie niektorej analýzy, alebo štúdie, kontaktujte nás.

Máte záujem o niektorú publikáciu?

Radi zodpovieme na Vaše otázky.

pharmin@pharmin.sk

Alebo nás navštívte

Kontaktujte nás

Chýbajú vám dáta z reálnej klinickej praxe?

Realizujeme epidemiologické analýzy a štúdie manažmentu, nákladovosti a spotreby zdravotnej starostlivosti.

V prípade že máte záujem, kontaktujte nás.

Mám záujem

Chcete dostávať aktuálne info z liekovej politiky?

Služba Pharm-Info Vám sprístupní aktuálne informácie z oblasti registrácie, kategorizácie a legislatívy upravujúcej liekovú politiku v SR.

Kontaktujte nás