Aktualizácia veľkosti cieľovej populácie pacientov s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) BRAF+ melanómom kože na Slovensku

Ondrušová, M.1, Vertáková, B.2, Kuraj, J.1

1Pharm-In, s. r. o., Bratislava, 2OÚSA, Bratislava

Úvod: Malígny melanóm je zhubné nádorové ochorenie, ktoré vzniká malígnou transformáciou melanocytov. Melanóm tvorí len malú časť zo všetkých zhubných nádorov kože, avšak je z nich najagresívnejší a pre vysokú rýchlosť tvorby metastáz je príčinou 75 % úmrtí na malignity tejto topografickej lokalizácie. Incidencia globálne výrazne varíruje a rýchlo rastie, predovšetkým vo vysoko rozvinutých krajinách, zatiaľ čo mortalita rastie pomalšie.

Cieľ: Na Slovensku nie sú dostupné oficiálne a aktualizované údaje na národnej úrovni o zastúpení podielov BRAF pozitívnych pacientov s malígnym melanómom kože. Taktiež sa doposiaľ neanalyzovala veľkosť cieľovej populácie pacientov s metastatickým melanómom kože, vhodných na liečbu liečivom binimetinib/enkorafenib. Z tohto dôvodu sa realizovala analýza všetkých publikovaných údajov o deskriptívnej epidemiológii malígneho melanómu v SR.

Deskriptívna epidemiológia v SR: V poslednom štatisticky spracovanom a publikovanom r. 2010 dosahovali hodnoty novoregistrovaných prípadov malígnych melanómov kože (diagnóza C43 podľa MKCH-10) u mužov na Slovensku podľa údajov z Národného onkologického registra (NOR) SR 353 prípadov, čo predstavovalo štandardizovanú incidenciu (priamou metódou na svetovú štandardnú populáciu, ASR-W) 9,8/100 000. U žien sa v danom roku registrovalo 365 nových prípadov ochorení (ASR-W incidencia 8,1/100 000). Hodnoty ASR-W incidencie malígneho melanómu kože u mužov v SR vykazujú podľa výsledkov join-point regresie dva body zlomu, v r. 1975 a v r. 1997, s prislúchajúcimi troma časovými vývojovými trendami: Od začiatku registrácie zhubných nádorov v SR až po r. 1975 mala ASR-W incidencia melanómu kože u mužov štatisticky významne rastúci trend o priemernú medziročnú hodnotu (tzv. „annual percentage change“, APC) 6,27% (p<0,05), následne v r. 1975-1997 sa nárast ASR-W incidencie spomalil na hodnotu APC 2,91% (p<0,05). Následne, od r. 1997 až po súčasnosť sa opätovne zaznamenáva kontinuálny prudký nárast ASR-W incidencie o APC 6,01% (p<0,05). ASR-W mortalita u mužov má štatisticky významne vzostupný trend, priemerná medziročná hodnota (tzv. „average annual percentage change“, AAPC) za celé sledované obdobie r. 1968-2016 predstavuje 2,78% (p<0,05).

U žien je situácia mierne odlišná, ASR-W incidencia má kontinuálne homogénne stúpajúci trend o APC (a zároveň aj AAPC) 3,44% (p<0,05) za celé sledované obdobie r. 1968-2010. ASR-W mortalita však taktiež nepriaznivo stúpa, o AAPC 3,63% (p<0,05). Počet novodiagnostikovaných pacientov pre obidve pohlavia spolu sa na základe predikcií odhaduje na 1 106 pacientov v roku 2018.

V poslednom spracovanom a publikovanom roku na národnej úrovni sa v SR diagnostikovalo 58,2% všetkých melanómov kože (u oboch pohlaví spolu) v I. klinickom štádiu, 24,4% v II., 7,7% v III., 9,1% vo IV. a 0,7% v neznámom klinickom štádiu (4). Predikcia zastúpenia klinických štádií pre r. 2018 odhaduje 53,83% chorých novodiagnostikovaných v I. klinickom štádiu, 30,26% v II., 10,39% v III., 4,72% vo IV. a 0,80% v neznámom klinickom štádiu. V rámci časového vývoja klinických štádií ochorenia sa u oboch pohlaví spolu v SR zaznamenáva trend nárastu počtov novodiagnostikovaných ochorení v I. klinickom štádiu, relatívne stabilizované hodnoty v II. klinickom štádiu, nesignifikantný pokles ochorení diagnostikovaných v III. klinickom štádiu a pomerne stabilný podiel ochorení registrovaných vo IV. klinickom štádiu. Nakoľko však nie je možné zohľadniť zmeny v jednotlivých používaných TNM klasifikáciách a zároveň NOR SR nepublikuje výsledky validácie vlastných dát, nie je možné analyzovať, do akej miery sa na týchto zmenách podieľajú systémové administratívne vplyvy alebo reálny vývoj klinických dát.

Absolútna (tzn. bodová) prevalencia malígneho melanómu kože bola na národnej úrovni publikovaná naposledy v r. 2010 a predstavovala 6 543 chorých (pre obe pohlavia spolu). Absolútna prevalencia malígneho melanómu kože ku koncu r. 2017 podľa aktuálnych údajov NCZI predstavovala 7 408 prípadov pre obe pohlavia spolu.

Odhad počtu pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým BRAF+ malígnym melanómom kože v SR: Na Slovensku sa doposiaľ oficiálne neanalyzovala a nepublikovala veľkosť populácie pacientov s neresekovateľným a metastatickým BRAF pozitívnym malígnym melanómom kože. Z tohto dôvodu sa realizoval prierezový prieskum nadväzujúci na výstupy z deskriptívnej epidemiologickej štúdie, ktorá analyzovala výsledky epidemiologických ukazovateľov malígneho melanómu kože v SR. Výsledky štúdie a prieskumu sa validovali s odborníkmi v oblasti dermato-onkológie.

Podklady pre výpočty deskriptívnej epidemiológie melanómov kože sa získali z národných databáz a výstupov Národného onkologického registra (NOR) SR (sumárne z národného epidemiologického portálu zhubných nádorov, ktorý analyzoval dáta v r. 1968-2003 a bol dostupný do r. 2009 a ďalej z ročeniek NOR SR), zo Štatistického úradu SR, z Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) a z celosvetových databázových výstupov IARC WHO o incidencii, mortalite, prevalencii a prežívaní pacientov. Na analýzu vývoja trendu incidencie a mortality v čase sa použil log-lineárny model joinpoint regresnej analýzy s využitím softvéru Joinpoint Regression Program. Na výpočet absolútnej prevalencie sa použil model založený na Weibullovom rozdelení, ktoré aproximuje prežívanie pacientov s melanómom kože. Výsledná hodnota prevalencie sa porovnala s údajmi poskytnutými NCZI, ktoré predstavovali unikátny počet všetkých ambulantne vyšetrených pacientov s melanómom kože na Slovensku v r. 2017. Zastúpenie klinických štádií novodiagnostikovaného melanómu na Slovensku sa spracovalo z dostupných národných dát (r. 1978-2010) a z predikcií (r. 2011 a 2018), pričom vývoj nezohľadňuje zmeny v TNM klasifikáciách. Zastúpenie klinických štádií pri prevalentných pacientoch nie je v SR publikované a dostupné. Z tohto dôvodu sa tento podiel prevzal z predikcií národných dát, ktoré publikuje každoročne Česká onkologická spoločnosť. Podiel novoprogredovaných prevalentných chorých (za rok) a podiel pacientov s neresekovateľným lokálnym nálezom sa zisťoval v kvalitatívnom prieskume.

Metodika výpočtu veľkosti cieľovej populácie: Do odhadu počtu pacientov vhodných na liečbu v zmysle platnej indikácie liečiva binimetinib/enkorafenib pre r. 2018 sa vychádzalo z populácie všetkých prevalentných pacientov (tzn. prežívajúcich s diagnózou malígneho melanómu kože) ku koncu roka 2017 (čo podľa údajov z NCZI predstavuje n=7 408 pacientov vyšetrených na onkologických alebo dermatologických ambulanciách v SR v r. 2017) a z celkového odhadovaného počtu novodiagnostikovaných chorých v r. 2018 (n=1 106). Takýto model mierne nadhodnocuje cieľovú populáciu pacientov o podiel tých, ktorí z novodiagnostikovaných pacientov v roku podania žiadosti zomrú ešte pred začatím liečby. Nakoľko sa však údaj o počte zomretých pred podaním liečby nedá predikovať, konzervatívne sa považuje každý novodiagnostikovaný pacient spĺňajúci indikáciu za potenciálne vhodného na liečbu bez ohľadu na to, či ju dostane alebo nie.

Rameno prevalencie: Percentuálny podiel zastúpenia klinických štádií melanómu kože u prevalentných pacientov sa prebral z predikcií publikovaných dát ČOS, nakoľko takýto údaj NOR SR nepublikuje a neposkytuje a nie je metodicky korektné prevziať podielové zastúpenie z novodiagnostikovaných chorých vzhľadom na biologickú dignitu ochorenia a rozdielne prežívanie po štádiách. Podľa panelu expertov sa však nepredpokladá zásadný rozdiel medzi zastúpením klinických štádií ochorenia u prevalentných pacientov v SR a v ČR a z tohto dôvodu sa percentá zistené v ČR (I. a II. klinické štádium=89,7%, n=6 645 chorých; III. klinické štádium=4,89%, n=362 chorých; IV. klinické štádium=2,33%, n=173 chorých; neznáme klinické štádium=3,08%, n=228 chorých) aproximovali na prevalentnú populáciu v SR (n=7 408 pacientov). Vo výpočte sa aplikoval percentuálny podiel BRAF pozitívnych nálezov, ktorý podľa publikácií predstavuje 45%. Do výpočtu cieľovej populácie pacientov vhodnej na liečbu binimetinib/enkorafenib sa prevzali len pacienti zo IV. (metastatického) klinického štádia, ktorí ešte neabsolvovali liečbu iným BRAF inhibítorom (9,88%, čo je údaj získaný z kvalitatívneho prieskumu). Toto je v súlade s protokolom registračnej štúdie COLUMBUS, podľa ktorého sa pacienti, ktorí už boli v predchádzajúcom období liečení (akýmkoľvek) BRAF inhibítorom do liečeného ramena binimetinib/enkorafenib nezaradili. Túto klinickú prax potvrdili aj onkológovia (experti na liečbu melanómov kože) na Slovensku. Do cieľovej populácie vychádzajúcej z prevalentného ramena sa ďalej započítali aj pacienti s neresekovateľným lokálnym nálezom (1%, čo je údaj získaný z kvalitatívneho prieskumu) v III. klinickom štádiu (konzervatívne sa započítala celá populácia, i napriek faktu že neznámy podiel z nich mohol byť taktiež predliečený BRAF inhibítormi) a ďalej pacienti, ktorí v ročnom časovom horizonte sprogredujú z nižších (prognosticky priaznivejších) klinických štádií do metastatického štádia (1,22%).

Rameno novodiagnostikovaných: Podiel novodiagnostikovaných pacientov podľa klinických štádií je súčasťou deskriptívnej štúdie z národných dát. Podľa týchto údajov predstavuje odhad podielu pacientov diagnostikovaných v r. 2018 (n=1 106) v I. a II. klinickom štádiu 83,26% (n=921 chorých); v III. klinickom štádiu 10,65% (n=118 chorých); vo IV. klinickom štádiu 4,68% (n=52 chorých) a v neznámom klinickom štádiu 1,41% (n=16 chorých). Z ramena novodiagnostikovaných pacientov sa do výpočtu prevzali všetci tí, ktorí sú v čase stanovenia diagnózy vo IV. (metastatickom) klinickom štádiu (4,68%) a v III. klinickom štádiu (40,65%) s neresekovateľným lokálnym nálezom (1%) (percentuálny podiel lokálne neresekovateľných nálezov sa získal z kvalitatívneho prieskumu). Opäť sa aplikoval 45 %-ný podiel BRAF pozitívnych nálezov.

Celkový odhad počtu pacientov vhodných na liečbu pomocou kombinácie binimetinib/enkorafenib pre r. 2018 tak predpokladá 101 chorých (8 nepredliečených pacientov vo IV. klinickom štádiu z prevalentného ramena + 32 pacientov z prevalentného ramena s neresekovateľným ochorením v klinickom štádiu III. + 38 pacientov z prevalentného ramena progredujúcich z I.-III. klinického štádia do metastatického štádia v ročnom časovom horizonte + 23 pacientov novodiagnostikovaných v IV. klinickom štádiu + 1 novodiagnostikovaný pacient v III. klinickom štádiu s neresekovateľným ochorením) (Príloha 1).

Tento odhadovaný počet pacientov je maximalistický, tzn. neznížený o pacientov vhodných len napr. na tzv. podpornú liečbu a bez odpočítania novo-zomretých chorých v r. 2018. V ďalších rokoch tak do populácie pacientov vhodných na liečbu pomocou liečiva binimetinib/enkorafenib môžu pribúdať výlučne novodiagnostikovaní a len novo-progredovaní chorí podľa platnej indikácie liečiva.

Publikácia je dostupná v slovenskom jazyku. V prípade, že máte záujem o fulltext publikácie s podrobnými výsledkami, kontaktujte nás.

Posledná aktualizácia: 10.10.2018

Príloha 1 Odhad veľkosti cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu binimetinibenkorafenib v SR pre r. 2018


Máte záujem o publikáciu?

V prípade, že máte záujem o zakúpenie niektorej analýzy, alebo štúdie, kontaktujte nás.

Máte záujem o niektorú publikáciu?

Radi zodpovieme na Vaše otázky.

pharmin@pharmin.sk

Alebo nás navštívte

Kontaktujte nás

Chýbajú vám dáta z reálnej klinickej praxe?

Realizujeme epidemiologické analýzy a štúdie manažmentu, nákladovosti a spotreby zdravotnej starostlivosti.

V prípade že máte záujem, kontaktujte nás.

Mám záujem

Chcete dostávať aktuálne info z liekovej politiky?

Služba Pharm-Info Vám sprístupní aktuálne informácie z oblasti registrácie, kategorizácie a legislatívy upravujúcej liekovú politiku v SR.

Kontaktujte nás